（文/Ed Yong）假如你面前摆着一个现代艺术雕塑，它非常复杂，表面凹凸不平。你的任务就是给它织一个套，这个套必须和雕塑完美的贴合。最关键的一点是，这个完美无瑕的套必须是一个单链结构，且能自动折叠成与雕塑贴合的三维形状。这是不是很难？
来自华盛顿大学的萨雷尔•弗莱士曼（Sarel Fleishman）、提摩西•怀特黑德（Timothy Whitehead）和戴米恩•埃基尔特（Damian Ekiert）刚刚克服了这个难题。摆在他们面前的“雕塑”是一种叫做血细胞凝集素（haemagglutinin，HA）的蛋白，这种蛋白位于流感病毒的表面。而他们要织的“套”是另一种蛋白，这种蛋白不仅能与HA完美契合，且能中和HA。他们利用电脑对这些蛋白进行设计加工。因此，人们能够更容易地开发新一代的抗病毒药物。
在显微镜下，流感病毒看起来很像是球形的针垫。它的“针脚”由两种蛋白组成——血细胞凝集素和神经氨酸酶（neuraminidase，NA）。前者有助于病毒吸附在宿主细胞上，后者使其在成熟后脱离宿主细胞。流感病毒往往是根据这两种蛋白的型别来命名。例如，一种病毒带有HA的亚型１和NA的亚型１，它就会被命名为H1N1。
HA和NA对病毒的感染能力至关重要，但它们也是病毒最脆弱的地方。一旦这两种蛋白被中和，病毒就会失去活力，不能再感染宿主或进行传播。HA和NA同其他蛋白一样，也具有复杂的三维形状，这样才能与目标蛋白相互作用。要想消灭这两种蛋白，设计出的分子必须能契合它们的每一个折角与裂隙。
说起来容易做起来难。做这种工作的标准方法是建立一个包括各种形状的分子“文库”，然后从中找出那些能与病毒蛋白最贴合的分子。这个过程很有难度，而更困难的是如何凭空设计出正确的分子形状。蛋白质是由氨基酸组成的长链，然后折叠成复杂的形状。有些氨基酸相互吸引，有些相互排斥。要设计出正确的蛋白质分子形状，氨基酸链必须绝对正确。哪怕有一个氨基酸的位置不正确，整个蛋白都会失去应有的活性。
也有其他的科研小组尝试过同样的研究，但是得出的结果不尽人意。这些小组主要是从整个蛋白分子着手，然后逐渐对这个蛋白的结构进行调整，以期找到最合适的形状。弗莱士曼等人采用了一种不同于此的方法，他们先是确定能和HA作用的单个氨基酸，然后再设计出能把这些氨基酸接合起来的支架。他们采用了最先进的软件来设计这些蛋白，整个设计过程耗费了超过10万个小时的并行计算时间。
弗雷士曼等最终做出了73个设计方案，然后用酵母将它们变成了有活性的蛋白。他们采用生物工程技术使酵母在体内合成这些蛋白，并将其转移至自身的表面，这样就可以测试这些蛋白对HA的黏附能力。通过这种方法，他们不需要纯化蛋白便能快速的检测出其设计是否可行。要知道纯化蛋白可是个耗费大量时间并且需要一定技术的活儿。
这73种蛋白中有两种能黏附HA，其中一种与HA契合的程度与他们在计算机上做出的推测几乎完全一致。将此蛋白的氨基酸稍作调整后，它能与HA契合得更好。这证实了虚拟蛋白设计是可行的，然而，就目前来说效率还是有点低。
弗雷士曼等人采用了导致1918大流感时的H1N1病毒，对蛋白的黏附能力进行测试。结果显示，这两种蛋白能够针对HA的“主干”部分。这部分是异常稳定的，不会随时间有太大的变化，而且不同病毒株所携带的HA“主干”非常相似。这意味着他们设计出的蛋白即便不能对所有的流感病毒起作用，也应该能对所有的H1型病毒起作用。
这些蛋白是不是真的能抑制病毒的活性？不幸的是，这是唯一不确定的部分。我们已经知道其他针对HA“主干”的抗体能够阻止病毒进入宿主细胞，所以目前只能在此基础上推测设计成功的蛋白也能抑制病毒。
这是未来进一步需要关心的问题。这项研究的重点并非直接创造出新的抗病毒药物，而是要说明，原则上这些药物可以首先从电脑上设计出来。新药的研发是一个大难题，他们能取得这样的成果，已经非常难得了。
博主介绍： Ed Yong，著名科学作者。他白天在英国癌症研究中心上班，晚上回家写他自己的科普博客Not Exactly Rocket Science。他的文章被众多知名刊物采用，包括New Scientist, Nature, the Economist, the Guardian, the Daily Telegraph以及SEED等。