每个男人的精子都在睾丸里打着一场演化意义上的内战。战争后果年年累积，提高了大龄父亲生育子女带有遗传性疾病的风险。图片来源：《来自星星的你》
（文/Michael Le Page）“我当时的想法是，‘天哪，我把样品弄混了，我犯了重大错误。’整整一夜，我愁坏了。”那是2003年，当时安妮·戈里耶利（Anne Goriely）刚刚看到精子样品的测试结果。她希望通过这项研究解开一种罕见遗传病——尖头并指综合征（Apert syndrome）的谜题。可是，看到测试结果的那一瞬间，她以为样品遭到了某种污染，或是混合。
然而，当戈里耶利尝试找到出错环节的时候，另一种解释闪现在她的大脑中。她回忆道：“我突然明白了，‘也许并没有什么污染，也许这就是真实的数据。’”
每个男人的睾丸内都在进行着一种变化，这种变化此前一直不为人知，却被戈里耶利意外发现了。这就像是放慢版的癌症，睾丸里的精原细胞由于变异而进行非正常分裂，随着年龄上升，变异的精子比例逐渐增大，变异精子遇到卵子的几率也随之增加。“所有男人的体内都在发生这种变化，”戈里耶利说，“作用很小，却真实存在。”
近期发现，这些变异会引起某些罕见疾病，对于包括自闭症和精神分裂症在内的一些更为普遍的疾病，可能也有着重要影响。这样一来就能够解释为什么这些疾病如此常见，而且在一些男性生育年龄推迟到30多岁、40多岁甚至更晚的文化里，发病几率还会更高。
不过这也并非全是坏消息。同样的变异也许还能促进脑细胞分裂，所以这个进程也许在我们大脑增大的演化过程中，也发挥了至关重要的作用。
相对“常见”的罕见变异
我们的故事始于上个世纪90年代，当时英国牛津大学的一位临床遗传学者安德鲁·威尔基（Andrew Wilkie）开始研究尖头并指综合征的致病原因。由于正常发育过程陷入混乱，患有这种病症的孩子会带着各种各样的问题出生，比如连在一起的手指脚趾，以及畸形的头骨和面部。“这种情况出现时，总是令人震惊，”威尔基说道。因为孩子的父母双方都完全健康。
万幸的是，尖头并指畸形症非常罕见，仅仅有1/60000的人会受到影响。问题在于，这种病其实应该更加罕见才对。诸如囊肿性纤维化或是镰状细胞性贫血之类的普通遗传性疾病，是基因变异传递到下一代的结果，而尖头并指畸形症并不是这样，导致这种病的变异是在精子和卵子产生的同时新出现的。
新变异很常见。我们每个人出生的时候都带有大约50个新变异，虽然这些基本不会产生什么明显影响。50个貌似不少，可我们基因组里却有30亿个碱基对，阵线拉得相当长，变异可能发生在其中任何一处。这也就意味着，随机的新变异能够正好触发某一种特定疾病——比如尖头并指畸形症的几率，应该比1/60000要低得多才对。
那么，为什么这种病会相对更“常见”呢？“肯定是因为目标大，”这是威尔基最初的想法。也许一大段DNA的任何一处发生变异都会导致尖头并指畸形，所以发病几率才会这么高。然而，事实刚好相反。威尔基的团队发现，只有在一个叫做FGFR2 的基因上的一到两处特定位置发生的变异才能引起这种病，目标非常小（参见《自然·遗传学》，第9卷，165页）。也有可能是这个位置特别容易发生变异，变异率比别处高很多。这种变异“热点”位置在基因组的其他区域确实存在，但没有一处像这里这么小。威尔金觉得很奇怪，FGFR2上的这两个位置，到底有什么特异之处？
对尖头并指畸形症患儿父母的一项研究，带来了组成谜题的另一块拼图。在这项研究中，威尔基发现，新变异总是发生在精子中，而不是卵子中（参见《自然·遗传学》，第13卷，第48页）。这到底说明了什么？是存在一些特殊原因导致这些父亲产生出变异的精子，还是他们只是不那么幸运？
为了找出真相，刚刚加入到威尔基团队的戈里耶利决定，将尖头并指畸形症患儿父亲的精子样品和随机抽取的其他男性精子样品作一个比较。她的所见所得可能会使所有将为人父母的人们感到不安：几乎所有男人产生的精子里都含有这些变异，虽然含量微乎其微。他们所找到的最大比例，也不过是一位男性全部精子里有1/6000是变异精子。即便如此，任何一对父母都有可能生出患有尖头并指畸形症的孩子，就看遗传的骰子会摇出什么样的点数。“时不时就会有个父亲不太走运，”威尔基说道。
这还不能解释尖头并指畸形症不正常的高发病率。实验结果还有一些不同寻常之处，提供了另一条线索。
大多数基因在细胞内都同时存在两份，经过减数分裂会传递到不同的精子上，每个精子只携带一份基因。新变异在两份基因中出现的概率应该相同才对。但是，当戈里耶利研究尖头并指畸形患儿父亲和正常婴儿父亲的精子时，她吃了一惊：变异几乎总是出现在同一份FGFR2基因上。这就是她在2003年的那个晚上会认为样品受到了污染的原因。
就在戈里耶利对着实验结果冥思苦想的时候，她忽然灵光一闪。她说：“我冲进安德鲁的办公室，对他说，‘还有别的东西存在，这里还有一种选择作用。’”
虽然男性的精子是不断产生的，但是随着时间的流逝，分裂出精子的精原细胞却会积累越来越多的基因变异。图片来源：kinja-img.com
睾丸里的“演化竞争”
当带有某种特征的个体比不带这种特征的个体拥有更多繁殖机会时，自然选择就发生了，这种特征在种群中会变得更加普遍。戈里耶利意识到，也许有一种类似的进程在选择那些带有尖头并指畸形变异的精子。
每个男性每天要产生超过1亿个精子。精子来自一种位于睾丸精曲小管内的干细胞，称为精原细胞。精原细胞分裂形成的两个细胞，一个最终转变成精子，另一个则成为新的精原细胞，从而保持精原细胞总数恒定。这样，精子便能在男性一生中源源不断地产生出来。
时常就会有某个精原细胞发生变异。有时变异的细胞死掉了，但是多数变异并没有明显的影响。也就是说，变异细胞会把变异传递给由它分裂产生的精子和新精原细胞。在男人的一生中，随着年岁的增长，变异精原细胞的数量会上升，不过应该是一种稳定而缓慢的上升。
但是，如果这种变异会给精原细胞带来选择优势呢？比如，能够让它们不正常分裂，每次不再只是产生一个子精原细胞？年轻人的睾丸里如果出现这样一个“利己精原细胞”，便会在一二十年后产生出成千上万的变异精原细胞，每一个都带有变异了的基因。变异精子的比例会呈指数增长，而不是线性。
变异精原细胞已经向着癌细胞的方向迈出了一大步，当然要形成肿瘤还得进一步变异才行。不过，除非生出个患有尖头并指畸形的孩子，大多数男人直到躺进坟墓都不知道他们的“传家宝”已经被慢慢污染了。
对于那个让戈里耶利头发掉满地的实验结果，这种精子选择理论也可以漂亮地给出解释：如果尖头并指畸形相对发病几率较高是因为某一个细胞上的某一个变异被细胞分裂扩大了，那么这个变异总是出现在人类两份基因中的同一份里就是理所当然的了。难点在于，如何证明这个理论。“关于这个假设到底是不是真实存在的现象，曾经争议很大，”威尔基说，“我们一点一点地积累了证据。”
关键的一条证据，来自美国南加利福尼亚大学洛杉矶分校的诺曼·阿恩海姆（Norman Arnheim）。他研究的是软骨发育不全，或者叫侏儒症。考虑到几乎所有的病例都和一个单独的DNA碱基对变异有关，该病的发病几率相对来说也“高”得异常。
在读到戈里耶利和威尔基2003年的论文之后，阿恩海姆的研究团队就转向了尖头并指综合征。通过仔细查找FGFR2基因变异细胞在睾丸中的位置，他们发现这些细胞明显是成团出现在不同地方的。这正是设想中应该呈现的方式，如果是一个利己精原细胞导致了众多利己子细胞的出现，那么它们的分布就应该是这个样子（参见《PLoS 生物学》, 第5卷，e224页）。
有些变异会导致精原细胞不正常分裂，以致数量越来越多，大大增加了某些基因变异在大龄男性精子中出现的几率。图片来源：《新科学家》
到目前为止，研究者已经发现了5个基因里的变异可以使精原细胞变得“利己”。这些基因都属于一个细胞信号系统，叫做RAS通路，与控制细胞分裂有关。“有了这一组变异，证据已经无可争议了，”威尔基说道。
毫无疑问还有更多的变异有待发现。但是有多少？会导致什么病症？“现在的问题是，我们已经发现的这些是否只是冰山一角？”戈里耶利说道。很久以前，我们就知道大龄父亲的子女更容易患上一系列疾病，其中大部分都是罕见病，比如尖头并指综合征，但是一些很常见的疾病也包含在内，比如从某些癌症到自闭症，再到精神分裂之类。例如，35岁以上父亲生育的子女，患上精神分裂的几率要比正常高出2倍。父亲年龄之所以有这个影响，一般来说是因为随着时间推移，精原细胞中的变异缓慢积累，不过利己精子效应也许也有一定作用。
威尔基和戈里耶利对这些基因与RAS通路的关系特别感兴趣，因为RAS通路不仅影响精子细胞的分裂，还与大脑细胞增殖有关。现在逐渐发现，导致自闭症的主要原因就是RAS通路的功能不正常。“这个重合非常引人关注，”戈里耶利说，“这也许只是个巧合，不过可能性不大。”
和尖头并指综合征不同，自闭症肯定不是某种单一变异引起的。但是，越来越多的证据表明，新变异在其中起着重要作用（参见《自然》，第485卷，237页），而新变异在年纪较大的男性的精子中更为常见。影响到RAS通路的变异也许会引起神经元像精子一样多生多长，从而造成后代大脑过度发育。2014年发表的一项研究发现，RAS变异和自闭症特征之间存在联系（参见《医学遗传学杂志》，第51卷，第10页）。
我们还不能确定这些新变异比预想得更为常见是否是因为利己精子效应。不过，“许多年来，我们已经知道，自闭症儿童常常具有过度生长的大脑，”美国加利福尼亚大学圣迭戈分校的乔纳森·赛巴特（Jonathan Sebat）说道。他所在的研究团队识别出了许多与自闭症和精神分裂有关的变异。虽然怀疑后果并不严重，但赛巴特认为，利己选择会导致父亲年龄效应几乎是必然的。为了验证这一点，研究人员需要观察特定的变异，确定其数量是否会随着男性年龄的增加而呈指数增长，而不是线性增长。
下半身控制大脑
虽然利己精子效应对于大多数人来说也许关系不大，但是通过世世代代的累积，可能就会具有显著效果。它也许曾经在我们的演化过程中起到过重大作用，也许还能塑造我们的未来。
现在已经确定出的变异，比如引起尖头并指综合征的这种，在人类整体中都还没有扩散的趋势，因为这些基因影响过于严重，已经妨碍到了人们传宗接代。那么，是否存在一些变异能够促进精原细胞分裂，对携带它们的个体又仅仅具有细微的不利之处呢？这是一个重要的问题，因为这样的变异就能够传播开，能够在种群中扎根。
隐患也同样存在。男性平均生育年龄的上升会导致人类种群中利己变异的数量一代比一代高，从而导致疾病风险的上升。“这当然是合乎逻辑的结论，”威尔基说，虽然他强调现在这些都还只是推测。
在理论中，利己基因效应的力量在几百万年前就应该增强过一次了。那时我们的祖先从猿类中分化出来，开始拥有更长的生命。因此，赛巴特认为，深入思考这种效应在我们演化史中可能发挥的作用非常让人着迷。他说：“新变异也许明显倾向于促进大脑的生长。”
从转向吃海产品到发明了烹饪，关于人类大脑为什么在大约250万年前开始增大有种种解释理论。认为脑的增大也许是睾丸里某种进程的副产品，这个理论绝对是目前为止最不同寻常的。人们确实总说，男人是下半身控制大脑，也许从某种我们从来没有想象过的方向上来说，这还真是对的。
编译自：《新科学家》，Testicular time bomb: Older dads' mutant sperm
扩展阅读
大龄父亲不好么？
父亲年龄越大，生育的子女带有包括自闭症和精神分裂症在内的各种问题的风险就越大。
父亲年龄会有这种影响，据认为是因为在产生精子的精原细胞中基因变异随着年龄增长而缓慢积累，不过精子的利己效应或许也起到了一定的作用。
那么，是不是应该鼓励男人们在20多岁的时候生儿育女，而不是等到30岁或40岁？很可能不是这样。虽然确实会有大幅提高某些疾病患病几率的风险，但这些患病风险本身仍然是非常小的。比如，一位40岁的父亲生育出自闭症孩子的几率要比20岁的父亲高50%，但是起算的基数只不过是1%。父母年龄大些可能也有好处，例如能给孩子们提供更加稳定的家庭环境。
不过，从社会角度来看，患有自闭症和精神分裂等疾病的人群翻一番确实需要引起关注。
一些女性在年轻的时候冷冻保存卵子，以确保年纪较大时也能生育子女。理论上也该向年轻男性提供这种机会，冷冻精子，以后进行体外受精。但是这样做争议颇多，而且耗资不菲。“我们真的想这样吗？”英国牛津大学的安妮·戈里耶利问道，“我不知道。”
