广受青睐的非处方止痛药扑热息痛，并非完美无缺。图片来源：《新科学家》
（文/ Tiffany O’Callaghan）头痛欲裂，膝盖隐隐作痛，或是后背疼的时候，你会怎么办？可能你会打开药柜，吃点扑热息痛（paracetamol）。大概半小时之后，你就会觉得好多了。是这样吗？
扑热息痛，又叫对乙酰氨基酚（acetaminophen），是我们这个时代的万能药。从关节扭伤到牙疼，甚至是分娩的阵痛，什么都能用。它在世界卫生组织（WHO）推荐的癌症三阶梯止痛法中位列第一阶梯。我们把它喂给发烧的孩子；作为成人，我们也会吞下几片来缓解头疼或是痛经；步入中老年，医生也许会给我们开上一些，减轻关节炎或后背痛的折磨。仅在美国，每年就能售出270亿剂扑热息痛，还有600多种药品中含有这种成分。
因为扑热息痛随处可见，你可能会认为它安全有效，至少在推荐剂量下是安全的。因此，比起会刺激胃粘膜、引起胃出血的阿司匹林和布洛芬，我们更依赖扑热息痛。然而，这种药柜中坚并不像你想象的那么温和可靠。
扑热息痛发现于19世纪晚期，但由于它有一种奇怪的副作用，似乎会使一些人身体变蓝（即发绀），导致发现之后几乎立即就被弃用。这种副作用可能是另一种药品的污染所致，扑热息痛却因此坐了多年冷板凳，直到20世纪40年代，进一步的测验证实，它有良好的退烧作用。后来，研究又得出它还是一种相当有效的止痛药。扑热息痛真正开始大放异彩，要等到20世纪60年代，那时人们开始担心长期服用阿司匹林和其他非甾体类消炎药的副作用。仅在关节炎患者中，美国现在每年就有大约16500例死亡，与非甾体类消炎药相关。
我们认为扑热息痛要相对安全一些。当然，如果你吃得太多，肯定会对肝脏造成严重损害，但只是推荐剂量的话就没有问题。不对吗？
这种看法正面临挑战。研究表明，长时间服用扑热息痛，可能会像非甾体类消炎药那样，对胃造成严重伤害。要是确实能够止疼，这点代价似乎也值得。可是对大多数服药的人来说，扑热息痛的效果与安慰剂几乎没有区别。
神秘的药品
这怎么可能？事实上，尽管扑热息痛应用广泛，我们对它的作用原理并不了解。现在的主流看法认为，扑热息痛的作用方式在某种程度上和阿司匹林、布洛芬类似，都是通过抑制环氧合酶而发挥作用。环氧合酶负责合成一种类似激素的化合物，叫做前列腺素。前列腺素能够引起痛感和身体肿胀，同时也能刺激粘液分泌，而粘液保护胃不受酸性消化液的侵蚀。非甾体类消炎药消了肿，却也让胃失去了保护。扑热息痛可能也会抑制环氧合酶，只不过程度浅些。它不像其他抑制环氧合酶的药物那样有消炎作用。
尽管21世纪最初的几年里就有一些研究显示，长期服用扑热息痛可能会引起内出血，但这些发现基本都被批评者们忽略了，他们只对研究设计的缺陷评头论足。2011年，英国诺丁汉城市医院的迈克尔·多尔蒂（Michael Doherty）发表了一项研究成果，人们再难对此视而不见。他跟踪了892名患有膝关节疼痛的男女病人的病程发展。膝关节疼痛往往始于中年，通常是骨关节炎的早期症状。这些病人中一部分服用了扑热息痛，另一组服用布洛芬，第三组和第四组都混合服用二者，只是剂量不同。
扑热息痛是大多数医生处理此类症状时的首选。但是，当多尔蒂看到服用扑热息痛的病人的血液检查结果时，他震惊了：血红蛋白——血液中运载氧的蛋白质，含量在迅速下降，而且红细胞也在变小变淡。对此最合乎逻辑的解释是，病人在内出血，而且出血量相当大。3个月之后，有1/5的人似乎失去了整整一个单位的血液（大约400毫升，美国单位，国内是200毫升）。这和服用布洛芬的病人的失血量相同，不同的只是，服用布洛芬的人称止痛效果更好（参见《风湿性疾病年报》，第70卷，1534页）。
在同时服用高剂量布洛芬和扑热息痛的人群中，3个月后的失血量更加惊人：该组有7%的人失去了相当于2个单位血液所含总量的血红蛋白。结论是，长期服用扑热息痛的危害，和非甾体类消炎药不相上下。
“可怕的是，人们看着我说，‘这是非处方药，肯定是安全的’。”德国埃朗根纽伦堡大学的药理学和毒理学教授凯•布鲁恩（Kay Brune）如是说。他倡议德国不要再把扑热息痛作为非处方药出售，但是到目前为止还未成功。他指出：“以前，医师们只是说，‘好吧，就算不起作用，至少也没什么害处’。而现在，我们知道它确实有害。”
促使药品监管机构提高警惕的因素并不仅仅是内出血。2014年1月，由于存在意外服用过量的风险，美国食品和药品管理局（FDA）已经要求生产商停止生产每片含有超过325毫克扑热息痛的处方药。仅在美国，每年就有将近8万人因为扑热息痛中毒而被送进急诊室，其中1/3是意外服用过量。
尽管药品外包装上清清楚楚地写明了最大推荐剂量，即每24小时分散服用总量不超过3到4克（500毫克每片，6到8片），但是因为扑热息痛素有安全的美誉，有些人的服用量要超过这个量。美国疾病控制中心（CDC）的丹尼尔·布德尼兹（Daniel Budnitz）对过量服药的案例进行过研究，他说：“人们知道不应该一下子吃6到8片，但他们牙疼又不想去看牙医。”
扑热息痛片，最受欢迎的非处方止疼片。图片来源：wordpress.com
如果吃扑热息痛经常超过4克，那么你很快就会陷入危险境地。扑热息痛在分解过程中会产生一种毒素，需要通过肝脏中某种特定的酶去除。如果你吃得太多太快，肝脏中这种酶的含量就会大幅下降。
仅仅只是每天5到7.5克的用量，就能导致其他方面完全健康的人患上严重的肝脏并发症。而对于那些由于酗酒或是肝病导致肝功能较弱的人群来说，造成危害的剂量更低。虽然最大推荐剂量是每天不超过4克，然而，在给大约6%的美国人（约1400万人）开出的常规处方里，扑热息痛都超量了。这些超量药方通常是阿片类镇痛药和扑热息痛的混合处方，用于治疗剧烈疼痛。
这些风险要紧吗？由于扑热息痛易于购买，使用方便，服用人数众多，即使风险再小也事关重大。尽管如此，扑热息痛依然被医学界权威视作重要药物，不仅仅适用于治疗生活中的小疼小痛，还非常适合用于一些长期折磨人的病痛。英国负责制定临床操作标准的机构——国家卫生与临床技术优化研究所（NICE）推荐，把扑热息痛用做治疗骨关节炎和下腰痛之类慢性疼痛的首选药物。美国风湿病学会也把扑热息痛列为关节炎的推荐用药。
据估算，仅在美国，每周就有大约4300万人服用扑热息痛，其中约2/3服用时间超过6个月。
如果扑热息痛确实对慢性疼痛有效，你可能认为这也算是有舍有得，但是这种药的效果其实并不好。回顾以往关于关节疼痛患者服用扑热息痛止痛的研究，发现有7项研究曾经把扑热息痛的作用和安慰剂对比。在这7项研究之中，5项得出结论认为扑热息痛的效果只是稍好一点，另外两项则认为效果没有区别。
“既然没有效果，为什么要给人们吃一种有毒的、有严重潜在危害的药品？这是不道德的。”安德鲁·摩尔（Andrew Moore）如是说。他是一名麻醉师，也是英国牛津大学疼痛研究方面的负责人。
当然，单单安慰剂自身就能改善人们的感受。有人对治疗关节疼痛的安慰剂对照试验进行了综合研究，发现经过虚假治疗，很多人都觉得疼痛有中等程度的缓解，特别是当安慰剂采用注射方式的时候，效果尤其明显。出于道德因素，医生不会总给病人开假药片，因此安全有效的药物常常就是安慰剂之外的最佳选择。
“那么扑热息痛安全吗？”英国雷德卡－克利夫兰基础保健共管会的风湿病学家约翰·迪克森（John Dickson）说，“多尔蒂的研究证明了它不安全。”迪克森作为顾问医师，曾经参与了NICE的2008版临床指南的制定工作。
2014年3月，国际骨关节炎研究会把关于扑热息痛的指导原则改成了“不确定”，反映了对该药物安全日益增长的担忧。这种担忧似乎也在英国引起了类似关注，至少曾经有一段时间貌似如此。2013年8月，NICE的新版骨关节炎指南草稿中确实去掉了把扑热息痛作为首选用药的推荐，而且标示出它具有潜在危害。报告中写道：“通过全面权衡，扑热息痛在控制症状方面的益处已经不抵其风险。”
然而2014年2月正式版出炉的时候，关于扑热息痛的部分却又回到了原样。这个结果部分是因为医生们提出了反对意见，因为他们没有替代药物可选。对于这点，NICE指出，英国医疗保健产品监管局已经展开了一项对非处方止痛药的综合研究，新的研究更加全面，而他们也在等结果。迪克森等人对此表示失望，他坚持认为，“如果扑热息痛不安全，我们就不该给病人开这种药。”
有效镇痛
大多数人当然不会天天吃扑热息痛，只有头疼或是扭伤脚踝的时候才会用到它。对于这类急性疼痛，扑热息痛的效果就算不像盛名所传的那样效果神奇，也还称得上相当不错。药剂师衡量止痛药效力的方法，是看它能否让你感觉疼痛减轻了至少50%，并和安慰剂作比较，计算需要多少个服药个体才有一个人得到这种程度的缓解——这就是治疗所需病例数量（number needed to treat），简称NNT。
例如，对于扭伤脚踝这种中等程度的疼痛来说，需要3.8个人服用标准的1g剂量扑热息痛（2片），才会有一个人的疼痛得到有效缓解。而标准400毫克剂量布洛芬的NNT是2.5。
即使在缓解急性疼痛方面，扑热息痛的效果并非最好。图片来源：《新科学家》。
一般来说，大多数急性疼痛最多也就是吃上几天药，对于内出血的顾虑比长期服用要小得多。不过，既然扑热息痛对于短期疼痛的效果没有其他替代药品好，那么还是选用其他药品更为合理，或是将不同作用路径的药品（比如扑热息痛和布洛芬）混合使用。
我们应当彻底抛弃扑热息痛吗？大多数专家认为，扑热息痛仍然是治疗发烧、头痛、肌肉酸痛的有力武器。因为对于扑热息痛能够发挥作用的人群来说，它的效果还不错。至于对你来说是有效还是无效，那就全看运气了。在这点上，很多其他镇痛药也是一样，这或许是由于每个人的身体都略有不同。
对于治疗慢性疼痛的用途，是时候该重新考虑一下了。摩尔建议，好好体会痛感，看看止痛药是否有效。如果没有，就赶快换掉。他说：“对于扑热息痛，坦白地说，如果一周内无效，那就不可能有效了。”
事实上，泰诺林（即扑热息痛）的美国生产商、强生旗下的麦克奈尔消费者保健公司（McNeil Consumer Healthcare）有一位女发言人指出：药品的标签上清楚注明，如果疼痛加剧或是持续时间超过10天，消费者应该停止服药并及时就医。
当然，最理想的情况是改进扑热息痛，让它效果更好，缺点更少。最近，英国伦敦国王学院的斯图亚特·贝文（Stuart Bevan）和戴维·安德森（David Andersson）发现，服下扑热息痛后，它的一种分解产物可以激活某种位于脊髓神经表面的蛋白质，降低其传送疼痛信号的能力。如果这项研究成果得到证实，这种蛋白将是个前景不错的入手点。
制药企业也在研发新型镇痛药。不过由于非处方药在监管方面限制重重，关注该市场的药企寥寥无几。英国诺丁汉大学的罗杰·奈格斯（Roger Knaggs）说：“积累了大量安全资料之后，现在的处方药以后有可能会变成非处方药。”
也许，有潜力的替代品已经存在了。就像扑热息痛曾经被丢到角落里坐了半个世纪的冷板凳一样，也许还有其他止痛药被忽视了，或是被误判为不宜使用。比起扑热息痛这类药品批准使用的年代，现在安全限制要高得多。摩尔说，如果扑热息痛是一种新药，也许根本通不过审批。
有些药品没能得到批准可能是因为研究设计不够好，而不是药品自身的严重缺陷。美国FDA正在采取行动，重新检查一遍那些没能通过第一轮临床试验的止痛药。美国纽约州罗彻斯特大学的罗伯特·德沃金（Robert Dworkin）是这项工作的负责人。他们现在主要关注处方药级别的药品，但德沃金说，对非处方药也会展开同样的工作。
那么，现在你该怎么处理自己家药柜中的扑热息痛呢？对于短期疼痛，建议没有太大变化。贝文说：“如果按照说明服药，别吃太大剂量，扑热息痛非常安全。”
但是对于长期疼痛，或许就该开始寻找替代品了。任何一种药品都一样，都存在利不抵弊的风险。对于扑热息痛，我们需要决定的是，哪些风险还值得去冒。（编辑：Steed）
编译自：《新科学家》，What's wrong with the world's favourite painkiller?
扩展阅读
扑热息痛的崛起
- 19世纪80年代初，德国医生意外给病人服用了一种新合成的化学物质——乙酰苯胺，病人的发烧症状迅速消失了。
- 1886年，乙酰苯胺以退烧冰（Antifebrin）作为商品名出售。药品相当成功，只是一些人的嘴唇和皮肤变蓝了。
- 1893年，德国生理学家约瑟夫·冯梅林（Joseph von Mering）发现了乙酰苯胺的衍生物，N-乙酰基-对氨基苯酚（扑热息痛），但是认为它的毒性也太强。这种物质仍然会使人身体变蓝。
- 1947年，扑热息痛被耶鲁大学的生理学家重新发现。它能退烧止痛，又没有乙酰苯胺的副作用。早先发现的副作用可能是由于样品受到了污染。
- 1955-1956年，扑热息痛在美国以商品名泰诺（Tylenol）出售，在英国则叫做必理通（Panadol）
- 1962年，对非甾体类消炎药和阿司匹林导致胃出血和胃溃疡的担忧出现，扑热息痛销量猛增。
- 1966年，有报道称过量使用扑热息痛会严重损害肝脏。
- 1982年，发现阿司匹林会提高幼年儿童患瑞氏综合症的风险。
- 2011年，研究发现扑热息痛和布洛芬一样，也会造成血红蛋白下降。
- 2013年，在英国NICE的指南草稿中，删去了把扑热息痛作为骨关节炎首选用药的推荐。
- 2014年，NICE发布的正式版指南中，继续保留了把扑热息痛作为骨关节炎首选用药的推荐。