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【论文故事】抗艾新思路:掐紧HIV的感染瓶颈

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Paradoxian 发表于  2014-07-12 20:26

艾滋病病毒HIV的“善变”一直是科学家们久攻不下的难题。而近日,来自埃默里大学艾滋病研究中心和微软的研究人员相互合作,指出了在HIV传播中另一个值得关注的窗口:适应性瓶颈——在体内适应性越强的病毒,越容易感染其他人。最新一期的《科学》上发表了这个前瞻性的发现[1] [2],并同期发表了总览艾滋防控的综述文章[3],为今后艾滋病防治工作相关的研究指出了新思路。

20世纪70年代,北美不少大城市的医院陆续收到了症状异常的病人——他们被莫名的感染折磨,自身的获得性免疫系统近乎瘫痪。1981年,美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)正式确认该病为人类获得性免疫缺陷综合症(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS)[4],即现在世人皆知的艾滋病。而致病的元凶,便是人类免疫缺陷病毒HIV(Human Immunodeficiency Virus)。后来的研究分析表明,这个病毒起源于非洲中西部,从猿类辗转来到了人类群体。

HIV是一类以RNA为遗传物质的逆转录病毒,以人体中的T细胞CD4为主要靶细胞。在遇到靶细胞后,病毒用表面蛋白“骗过”细胞的“门卫”们,溜进细胞内部,表达出逆转录酶,按照自己的RNA合成出DNA,并整合入宿主细胞的基因组,潜伏起来以伺机而动。一旦被激活,病毒会借用细胞里的材料大量增殖,然后杀死宿主进入体液,开始寻觅新目标。

“HIV突变得很快,以至于每个被感染的个体中的病毒都是一个遗传组成多样的种群,而每个人体内的病毒种群都不一样。”论文的通讯作者,微软研究院的乔纳森·卡尔松(Jonathan Carlson)博士告诉果壳网,“(艾滋防治中)一个主要的挑战在于HIV的遗传多样性,以及它快速适应环境变化的能力。”

“对目前面市的所有药物,几乎都有对之有抗性的病毒在传播。而且据我们所知,HIV能够产生遗传突变来逃避几乎所有已经发现的免疫应答。”尽管如此,最初造成感染的病毒可并不多样。当种群数量因为迁徙或其他环境变化而大量减小时,遗传多样性也会减小,即遭遇遗传瓶颈(genetic bottleneck);瓶颈越窄,能否幸存就越随机。“在广义上讲,HIV在人群中许多情况下都会遭遇瓶颈。”卡尔松表示,“在典型情况下,这个遗传多样的病毒库里只有一个遗传变种能造成新的感染。”

HIV的人际传播常常会遭遇传播瓶颈。图片来源:pnas.org

生物信息学家在分析一个群体同样位置的序列时,常常会将出现频率最高的碱基或氨基酸依次排列成共有序列(consensus sequence),方便进一步分析。毫无疑问,HIV也有这样一个序列,并且在很长时间内都保持着稳定。那么,既然HIV能够自发产生出多样的突变,到底是什么选择压力淘汰掉了那些和共有序列差别较大的病毒呢?

卡尔松认为,鉴于目前的大部分预防措施都旨在阻止病毒侵入人体和靶细胞,感染的瓶颈变得极窄,这让成功感染的病毒更像是幸运儿,而不一定真的有优势。让大部分患者体内病毒趋向于“共有序列”的驱动力,也许发生在感染之后。

为了证明这一点,他们将目光转向了赞比亚HIV预防项目中的艾滋病伴侣们。该项目由埃默里大学的苏珊·艾伦(Susan Allen)领导,主要帮助当地人了解和防治HIV感染及艾滋病。项目成员观察到,在那些夫妻中只有一人感染的情况下,尽管项目已为他们提供了咨询服务和避孕套,总感染率也下降了三分之二,但还是发生了病毒传播。研究团队对137对关联传播的伴侣(linked transmission pairs)进行了调查分析,在新的感染发生后平均46天内采集了夫妇俩的血清,对其中的HIV病毒进行了分析测序。

“我们观察到,适应度高的病毒更容易造成感染,”文章的另一位通讯作者,埃默里大学埃默里疫苗中心的艾力克·亨特(Eric Hunter)向果壳网介绍,他们对病毒核心蛋白的氨基酸序列进行分析,发现这段序列和共有序列越相似,宿主就越容易被感染。“HIV序列和共有序列间的相似性能很好地代表这个(适应度)瓶颈。即便共有序列随着时间推移而发生变化,这背后的机制也不会改变:病毒的适应性越强,越容易被传播给新宿主。”

研究团队还发现,在病毒从女性传播给男性的情况下,适应度瓶颈貌似更强大。“女性的传播屏障低于男性,这可能是因为两种性别的靶细胞种类和多少存在差异。”卡尔松说,“我们还观察到,生殖器炎症也能削弱男性的适应度瓶颈,这进一步证实了这一点。”“我们并没有研究同性间的传播”亨特则补充:“不过我们能够预测它依旧符合这个范式:遗传瓶颈的强度和生物上的感染风险是负相关的。”

性途经传播过程中,两种瓶颈发挥作用的示意图。男性(A)的生殖器由皮肤包被,抵御感染的能力更强,适应度瓶颈的效应更强:更适应(黄色)的病毒, 相比适应度小(灰色)的,能感染更多的T细胞;而女性(B)则是粘膜包被,抵御力更弱,暴露在各类病毒下,适应度瓶颈能发挥的作用有限。图片来源:Sarah B. Joseph and Ronald Swanstrom. (2014)Science.

“我们的研究表明,尽管HIV有可能避开药物和免疫应答,这些频繁的躲避还是会减弱病毒的适应度,降低传播率。同时,这些结果证实了疫苗策略应该瞄准更‘平均’的遗传变种,尤其是那些适应度会被突变严重影响的病毒区域。”亨特指出:“再者,这暗示着频繁地接触病毒会使靶细胞不能被有效地感染。这就造就了一个空窗期,其间更强的病毒能竞争掉弱的,而疫苗或药物就能够趁这个机会提高病毒感染的难度。”

这项研究的结果凸显出一个重要的悖论。“生理上越不容易被感染的个体,越容易感染上更强的病毒,而一旦感染会罹患更严重的症状。” 卡尔松强调。

然而,这个新瓶颈的发现开拓了研究者们抗艾的思路,为新一轮的研究拉开了序幕。如果能巧妙地协调传播瓶颈和适应度瓶颈,也许就能更好地预防HIV在人群中的扩散。亨特评论说,“要开展有效的临床护理,至关重要的是要了解该现象发生的程度,以及高适应度病毒让病症恶化的机制。”相信在科研和医务人员的努力下,HIV防控的难题终将被攻破。(编辑:Calo)

参考文献:

  1. Jonathan M. Carlson, et al. Selection bias at the heterosexual HIV-1 transmission bottleneck. Science (2014): Vol. 345 no. 6193
  2. Sarah B. Joseph and Ronald Swanstrom. A fitness bottleneck in HIV-1 transmission. Science (2014): Vol. 345 no. 6193
  3. Dan H. Barouch and Steven G. Deeks. Immunologic strategies for HIV-1 remission and eradication. Science (2014): Vol. 345 no. 6193
  4. Sharp, Paul M., and Beatrice H. Hahn. "Origins of HIV and the AIDS pandemic." Cold Spring Harbor perspectives in medicine 1.1 (2011): a006841.

文章题图:shutterstock友情提供

 

 

热门评论

  • 2014-07-12 20:50 Circa 生物化学与分子生物学博士生ψ

    如果药物能让适应性瓶颈缩得更窄,HIV就有种赛亚人的既视感了……只要没断我的全部活路,能突破瓶颈就弄shi你们……

    [7] 评论
  • 2014-07-13 11:33 Paradoxian
    引用@权志虎 的话:未来我们能有办法治愈艾滋吗?

    这得看你怎么定义治愈。一旦感染了HIV病毒,它的基因组是会整合到T细胞里的,要想彻底抹掉只能换血——事实上,目前仅有的一例完全清除的病例就是,患者正好患了急性骨髓性白血病,整个循环系统都瘫痪了,所以在用放化疗清除他自己的血细胞,移植了健康的骨髓造血干细胞之后,HIV感染就随之绝迹了。另外有两例想复制这个成功,但是可能因为之前的细胞清楚得不够彻底,没过多久又复发了。

    但如果不旨在全部消灭的话,通过药物控制和相关免疫疗法,完全有可能“控制”住体内的病毒,让感染者正常生活

    [3] 评论

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全部评论(56)
  • 1楼
    2014-07-12 20:50 Circa 生物化学与分子生物学博士生ψ

    如果药物能让适应性瓶颈缩得更窄,HIV就有种赛亚人的既视感了……只要没断我的全部活路,能突破瓶颈就弄shi你们……

    [7] 评论
  • 2楼
    2014-07-12 21:46 Paradoxian
    引用@Circa 的话:如果药物能让适应性瓶颈缩得更窄,HIV就有种赛亚人的既视感了……只要没断我的全部活路,能突破瓶颈就弄shi你们……

    其实大部分入侵物种也差不多是这样

    [1] 评论
  • 3楼
    2014-07-13 10:09 bluesky365

    ╮(╯▽╰)╭。。。

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  • 4楼
    2014-07-13 10:50 flytwokites

    话说病毒是通过什么从女传到男的?通过JJ的皮肤渗入?还是中间的小管?

    [0] 评论
  • 5楼
    2014-07-13 10:51 权志虎

    未来我们能有办法治愈艾滋吗?

    [0] 评论
  • 6楼
    2014-07-13 10:55 权志虎
    引用@flytwokites 的话:话说病毒是通过什么从女传到男的?通过JJ的皮肤渗入?还是中间的小管?

    是通、过体液和血液进行感染的

    [0] 评论
  • 7楼
    2014-07-13 11:33 Paradoxian
    引用@权志虎 的话:未来我们能有办法治愈艾滋吗?

    这得看你怎么定义治愈。一旦感染了HIV病毒,它的基因组是会整合到T细胞里的,要想彻底抹掉只能换血——事实上,目前仅有的一例完全清除的病例就是,患者正好患了急性骨髓性白血病,整个循环系统都瘫痪了,所以在用放化疗清除他自己的血细胞,移植了健康的骨髓造血干细胞之后,HIV感染就随之绝迹了。另外有两例想复制这个成功,但是可能因为之前的细胞清楚得不够彻底,没过多久又复发了。

    但如果不旨在全部消灭的话,通过药物控制和相关免疫疗法,完全有可能“控制”住体内的病毒,让感染者正常生活

    [3] 评论
  • 8楼
    2014-07-13 11:35 Paradoxian
    引用@flytwokites 的话:话说病毒是通过什么从女传到男的?通过JJ的皮肤渗入?还是中间的小管?

    从文献来看,可能是皮肤

    皮肤的防线比粘膜(女性生殖器内壁)坚实的多,这也是为什么传播瓶颈在男性中更窄

    [0] 评论
  • 9楼
    2014-07-13 11:57 权志虎
    引用@Paradoxian 的话:这得看你怎么定义治愈。一旦感染了HIV病毒,它的基因组是会整合到T细胞里的,要想彻底抹掉只能换血——事实上,目前仅有的一例完全清除的病例就是,患者正好患了急性骨髓性白血病,整个循环系统都瘫痪了,所以在...

    哦,谢谢!

    [0] 评论
  • 10楼
    2014-07-13 13:29 毛骡

    看到题目上“瓶颈”二字,一瞬间想到了:扎紧套套……

    [0] 评论
  • 11楼
    2014-07-13 13:57 校东食堂暖水壶

    治疗都是后话,预防最关键吧

    [0] 评论
  • 12楼
    2014-07-13 15:42 馒头老妖 有机化学博士,法学学士ψ

    不相信最后一句话。

    个人认为,HIV至少在二十年内,是无法被攻陷的堡垒。

    [0] 评论
  • 13楼
    2014-07-13 15:45 馒头老妖 有机化学博士,法学学士ψ
    引用@Paradoxian 的话:这得看你怎么定义治愈。一旦感染了HIV病毒,它的基因组是会整合到T细胞里的,要想彻底抹掉只能换血——事实上,目前仅有的一例完全清除的病例就是,患者正好患了急性骨髓性白血病,整个循环系统都瘫痪了,所以在...

    不可能正常生活的,至少从统计学的角度上说不可能。原因是:病毒的耐药性。病毒不断的发生变异,不断的对已经使用的药物产生耐药,逼得医生不得不换成其他种类的药物,换到最后就基本无药可换了。

    这还是对于财大气粗的患者而言,对于那些仅依赖国家免费治疗药物的患者来说,一旦耐药性发生,末日就很快降临了。

    [0] 评论
  • 14楼
    2014-07-13 16:37 Paradoxian
    引用@馒头老妖 的话:不相信最后一句话。个人认为,HIV至少在二十年内,是无法被攻陷的堡垒。

    它从第一例发现到现在了解这么多也只花了四十多年啊,第一例发现的时候连PCR都还没有呢

    [0] 评论
  • 15楼
    2014-07-13 16:40 馒头老妖 有机化学博士,法学学士ψ
    引用@Paradoxian 的话:它从第一例发现到现在了解这么多也只花了四十多年啊,第一例发现的时候连PCR都还没有呢

    呃,和年份无关吧……我是觉得从它的机制来说,可能比肿瘤更加难以对付。最近正好在写一篇关于HIV病毒耐药性问题的综述,就顺道说几句了。

    [0] 评论
  • 16楼
    2014-07-13 16:40 Paradoxian
    引用@馒头老妖 的话:不可能正常生活的,至少从统计学的角度上说不可能。原因是:病毒的耐药性。病毒不断的发生变异,不断的对已经使用的药物产生耐药,逼得医生不得不换成其他种类的药物,换到最后就基本无药可换了。这还是对于财大气粗...

    文章里提到了耐药性。作者认为,耐药性是以传播适应度降低为代价的,现在发现的这个fitness bottleneck就说明,如果用多种药减缓circulating virus的适应度,可以可观的降低该病毒传给其它人的几率

    [0] 评论
  • 17楼
    2014-07-13 16:42 Paradoxian
    引用@馒头老妖 的话:呃,和年份无关吧……我是觉得从它的机制来说,可能比肿瘤更加难以对付。最近正好在写一篇关于HIV病毒耐药性问题的综述,就顺道说几句了。

    http://www.sciencemag.org/content/345/6193/169.full

    这是同期刊登的综述文章

    [0] 评论
  • 18楼
    2014-07-13 16:43 Paradoxian [0] 评论
  • 19楼
    2014-07-13 16:45 we_cry 空间信息与数字技术专业ψ

    那个 Mississippi Baby 不是说又检测到了 HIV 吗? 那段时间,她体内 HIV 躲到哪里了?

    [0] 评论
  • 20楼
    2014-07-13 16:51 馒头老妖 有机化学博士,法学学士ψ
    引用@Paradoxian 的话:http://www.sciencemag.org/content/345/6193/169.full这是同期刊登的综述文章

    嗯,要是我的综述也能发这么好的杂志就爽了……不做梦了,老老实实码字去。

    [0] 评论
  • 21楼
    2014-07-13 19:15 我的美食世界

    瘟疫公司。。。

    [0] 评论
  • 22楼
    2014-07-13 19:30 小蓟 南方人物记者ψ

    全文的核心是不是这句:疫苗策略应该瞄准更‘平均’的遗传变种,尤其是那些适应度会被突变严重影响的病毒区域。
    大意是说,这么多年对HIV的围追堵截正让这个物种的多样化越来越差,而将来,我们可以对这个越来越近亲繁殖的小家伙身上最薄弱的点入手...时间到了?


    [0] 评论
  • 23楼
    2014-07-13 20:19 bitemebitch
    引用@Paradoxian 的话:这得看你怎么定义治愈。一旦感染了HIV病毒,它的基因组是会整合到T细胞里的,要想彻底抹掉只能换血——事实上,目前仅有的一例完全清除的病例就是,患者正好患了急性骨髓性白血病,整个循环系统都瘫痪了,所以在...

    不是说那个病患换的骨髓的捐献者正好本身的基因能抵御HIV吗?“原来,骨髓捐献者的配型不仅非常吻合,而且骨髓中还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。据以往研究发现,这种变异基因只在少数北欧人体内存在。”

    报道:http://discovery.163.com/12/0730/09/87LCBHSP000125LI.html

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  • 24楼
    2014-07-13 21:04 无主之城
    引用@Paradoxian 的话:这得看你怎么定义治愈。一旦感染了HIV病毒,它的基因组是会整合到T细胞里的,要想彻底抹掉只能换血——事实上,目前仅有的一例完全清除的病例就是,患者正好患了急性骨髓性白血病,整个循环系统都瘫痪了,所以在...

    这个患者得了血癌和HIV两大绝症,最后竟然全部治愈,这算是福还是祸呢、、、

    [0] 评论
  • 25楼
    2014-07-13 21:10 Wavechaser
    引用@无主之城 的话:这个患者得了血癌和HIV两大绝症,最后竟然全部治愈,这算是福还是祸呢、、、

    当然是福啦,但是我宁可一个都没有。233

    [0] 评论
  • 26楼
    2014-07-14 00:21 Paradoxian
    引用@we_cry 的话:那个 Mississippi Baby 不是说又检测到了 HIV 吗? 那段时间,她体内 HIV 躲到哪里了?

    可能是之前感染的细胞没有全部清除,潜伏了一部分

    [2] 评论
  • 27楼
    2014-07-14 00:27 沙帅vigorous
    引用@馒头老妖 的话:呃,和年份无关吧……我是觉得从它的机制来说,可能比肿瘤更加难以对付。最近正好在写一篇关于HIV病毒耐药性问题的综述,就顺道说几句了。

    加油码字,

    如果广中和抗体的效率有的话,可能还有解决的一线希望的

    [0] 评论
  • 28楼
    2014-07-14 00:39 Paradoxian
    引用@小蓟 的话:全文的核心是不是这句:疫苗策略应该瞄准更‘平均’的遗传变种,尤其是那些适应度会被突变严重影响的病毒区域。大意是说,这么多年对HIV的围追堵截正让这个物种的多样化越来越差,而将来,我们可以对这个越来越近...

    不是这么简单呢,因为RNA病毒很容易产生变异,所以根本不会受到“多样性小”约束。个人认为:

    一般正式造成感染(infection)的病毒只有个别几株,这个是在体内特定条件下不同株病毒之间竞争(“种内竞争”)的结果,而这篇研究证明了,越适应(也即和共有序列越像)的病毒最终胜出的可能更大,这种适应性是在已经突破传播(transmission)屏障之后展现的

    根据这几篇文献的内容来推断,这个研究最关键的地方在于,它表明(除了之前预防传播的窗口)在transmission和infection之间还存在一个窗口可以干预,并且干预的越多,这个个体感染别人的几率就更小;至于干预的手段,自然可以拿共有序列下手了

    当然这个研究也指出了一些问题,传播屏障越“紧实”(可以是自身免疫力较好,也可以是预防药物、措施使用得完备),能够造成infection的病毒就适应性越强(选择压力更多的来自适应度瓶颈),而这种病毒带来的疾病症状更严重,也更容易传播给其他人。所以访谈最后会指出背后机制研究的必要性

    [0] 评论
  • 29楼
    2014-07-14 00:51 Paradoxian
    引用@沙帅vigorous 的话:加油码字,如果广中和抗体的效率有的话,可能还有解决的一线希望的

    其实我们以前考过简单的建模题,论述为什么传统的疫苗-抗体策略在抗艾上不可行。

    疫苗引发的抗体分泌杀伤力是线性的,而病毒是指数增长的,并且还能变异。HIV很讨厌的一点是,它的扩增直接意味着获得性免疫系统的削弱,也就是说,本来线性就赶不上指数,线性本身还得再减掉另一个指数(对免疫的削弱),所以基本上只要潜伏的病毒受刺激爆发了之后就没戏了

    广中和的抗体还有一个问题是,一般它识别的都是表面特征,which特别多变;RNA病毒太容易变异,很容易耐药。

    http://www.sciencemag.org/content/345/6193/169 这篇综述里主要讨论的就是阻断逆转录的方式,也即从根本上解决指数的思路

    [0] 评论
  • 30楼
    2014-07-14 02:53 看不见我看不见我

    http://www.56.com/w28/play_album-aid-10020883_vid-NzAxNTcwNTE.html


    点击访问视频
    HIV艾滋病毒致病过程动画 - 专辑:生物学、基础医学

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