精神分裂症（schizophrenia）被发现已超过一个世纪，但由于它的分子遗传机制难以研究，精神分裂症的治疗方式长久以来一直捉襟见肘。今年7月22日，精神疾病基因组协会精神分裂症工作组（Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics Consortium）召集全球科研力量对15万余被试基因组进行的测序分析工作，终于在《自然》杂志上登出了研究结果[1]。这项了不起的研究表明，人类基因组中有108个基因位点和精神分裂症高度相关，其中包括多巴胺系统相关的基因位点以及不少免疫相关的位点。这些结果有的确证了之前的猜测，有的揭示了新的关联性，为今后的疾病机制的研究和诊疗方式的发展铺平了道路。
“这大概是目前为止精神病遗传学领域最重要的研究了。”伦敦大学国王学院精神药学研究所资深讲师，翻译基因组学研究组（Translational Genome Group）的领导者杰罗姆·布林（Gerome Breen）博士兴奋不已。“它表明，在此类精神失调遗传机制的研究上，坚持不懈的努力和大容量的样本能够带来极为成功的发现。这些相关基因的生物学原理非常有趣，其中涉及的许多通路我们都已了解，也知道在其他失调中有哪些药物能对其发挥作用。”
精神分裂症很容易被误解为人格分裂（Dissociative identity disorder）——事实上这是两种不同的精神疾病。精神分裂症指的是心理功能上的分崩离析。这种精神失调通常发生在青年时期，在人群中的发病率为0.3%-0.7%。患者常常会被幻视、幻听、错觉、认知失调等症状困扰，不能分清幻觉和现实，长时记忆、注意力和决策力都收到影响。有的患者会变得偏执，情绪焦虑或低落，社会认知能力通常也会下降[2]。尽管该症有一定的家族性，但在生理学和分子生物学兴起前，一直有人怀疑精神分裂症是否具有遗传基础。30-50%的患者不承认自己患病，也不愿接受治疗[3]。
传记电影《美丽心灵》中的主人公数学家约翰·纳什（John Nash）就曾被该症折磨数十年。图片来源：alleywatch.com
直到现在，精神分裂症的治疗除了心理干预之外，只有屈指可数的几种药物被证明有效。而这些药物的发现大多属于偶然——例如安定药、乳清酸锂等——它们大部分都有副作用，并且疗效不固定。科学家们一直试图顺藤摸瓜找出这些药物的作用机理，从而更好地理解发病机制，但和许多其它精神失调疾病一样，它的相关因素太过错综复杂。精神疾病基因组协会（Psychiatric Genomics Consortium，PGC）在2007年成立，研究者们决定对大规模的样本进行采样和基因组分析，以更全面地筛查出相关的基因。
这项研究几乎倾全球之力。研究人员们测定了36989名患者和113075名正常人的基因组，并进行了序列比对。他们找到了108个显著不同的基因位点，其中83个位点是全新的。他们也对这些位点在不同组织中的分布进行了比对，发现有很多都涉及神经传递，尤其是多巴胺相关的神经传递——这能够解释为什么阻断多巴胺神经传递的药物，能部分缓解幻听、错视等的症状。此外，他们还发现许多位点集中在免疫系统，尤其是B淋巴细胞中，第一次证实了先前关于精神分裂症与获得免疫失调相关的猜测。
“总的来说，先前对精神分裂症这种多变的失调症的遗传分析，产生的结果往往看似矛盾。” 伦敦大学国王学院（King's College London）临床心理与复健学教授提尔·怀克斯（Til Wykes）评论道，“而这项研究中潜在的遗传联系开始展现出内在的一致，因此这是非常鼓舞人心的。”
在108个“可疑”的基因位点中，大部分紧邻着的基因都只会带来细小的变化，但这些基因累积得越多，病症就可能越严重。这说明大多数其他精神疾病一样，精神分裂症属于数量遗传（quantitative inheritance）。“多年来，我们一直不清楚精神分裂症背后遗传因素的格局和分量。现在，这项重大的合作提示许多效应不大的基因共同加重了患病倾向。”伦敦国王大学药学研究所的教授罗宾·莫瑞（Robin Murray）爵士说道，“它为将来易感程度的测定打开了一扇门，同时也使人们得以深入了解哪些通路参与了其中。最终，这个能帮助解构精神分裂症，将其分解成不同的类型并进行区别化的治疗。”
莫瑞教授也同样对这项研究背后的凝聚力感慨不已：“更重要的是，这项研究真正表明了开发新诊疗手段的科学不仅没有界限，并且需要各领域、各大洲的各研究团队相互合作。参与这项研究的有30个国家的208个研究机构，而且并不限于常规的那几家——英国、美国、俄罗斯、中国，以及所有欧洲国家，包括爱沙尼亚、保加利亚和匈牙利。在当今这个冲突不断的世界中，科学家们能携手共同为更高的利益而努力，这非常令人欣慰。”
84岁的慈善家特德·史丹利（Ted Stanley）因为自己的儿子深受双极紊乱症（Bipolar disorder，又叫躁郁症）困扰而对精神疾病医学的研究大力支持。几乎在这项研究在《自然》上发表的同时，老史丹利先生在遗嘱里以年奖的形式，捐赠给了布罗德研究所史丹利精神疾病研究中心（Broad Institute Stanley Center for Psychiatric Research）6.5亿美元的家产。“我儿子被救了一命。”他说，“我想给更多人买来这种皆大欢喜。”
杰罗姆·布林表示：“这项研究可能会给功能性研究带来一场革命，加速新疗法的开发。”相信在科学家和慈善家的共同努力之下，精神疾病的病理研究和新药开发走得更远，为更多的病人带来福音。（编辑：Calo）
今年4月《自然》的增刊，封面由一名精神分裂症患者设计。图片来源：nature.com
参考文献：
- Schizophrenia Working Group of the Psychiatric Genomics, C., Biological insights from 108 schizophrenia-associated genetic loci. Nature, 2014. 511(7510): p. 421-427.
- van Os, J. and S. Kapur, Schizophrenia. The Lancet, 2009. 374(9690): p. 635-645.
- Baier, M., Insight in schizophrenia: a review. Current psychiatry reports, 2010. 12(4): p. 356-361.