帕金森病（PD）是在中老年群体中十分常见的一种神经退行性疾病。目前我国的帕金森病人总数已经超过了200万。患者通常表现为动作迟缓、身体震颤、姿势失常及精神感觉障碍等症状。近日，北京大学分子医学研究所的周专教授带领的研究团队将人源胚胎干细胞在体外高效诱导分化成了多巴胺样神经元，并将这些多巴胺样神经元移植进了患有帕金森病大鼠的纹状体，结果发现这些移植的细胞可以通过分泌多巴胺，使纹状体中多巴胺的释放和再摄取得到显著的改善，从而有效地缓解了帕金森大鼠的症状。研究成果[1]于10月20日发表在了《美国科学院院刊》（PNAS）上。果壳网就此对论文的通讯作者周专教授进行了采访。
帕金森病的主要病理特征是位于大脑黑质的多巴胺神经元发生死亡，并导致大脑纹状体中多巴胺的释放大大减少。近二十年来，以移植新的多巴胺样神经元为原则的细胞治疗手段在帕金森病人和动物模型中被证明是有效的，但是细胞治疗面临的一个主要瓶颈在于，如何获得足够多的、可供移植的多巴胺样神经元。此前的研究中，有研究者利用胚胎的中脑细胞进行细胞移植来尝试治疗帕金森病人，但是这种治疗方法会引起很多道德伦理问题。
为了克服可供移植细胞的来源问题，很多研究工作试图将可自我更新的多能干细胞分化成多巴胺样神经元。从2011年以来，包括该论文研究人员在内的几个国际研究组发现了一个可以将人胚胎干细胞高效转化成可自我更新的神经干细胞的方法，而将该细胞进行定向分化即可得到大量可用于帕金森病治疗的多巴胺样神经元。通过将这种多巴胺样神经元进行纹状体移植，就可以缓解帕金森病大鼠的运动障碍。但是在将这一技术进行真正地应用到临床治疗之前，还有两个重要的问题需要解决：第一，进行移植后体内的多巴胺水平是否可以被有效地恢复？第二，被移植的细胞是否可以在纹状体中分泌多巴胺？
在本次研究中，研究者首次将基于在体微透析的高效液相色谱技术（HPLC）和电化学微碳纤维电极技术联合起来，对这两个问题进行了研究。基于微透析的HPLC技术可以原位定性分析进行过细胞移植的纹状体所分泌的多巴胺，而电化学微碳纤维电极技术则使原位定量实时记录多巴胺分泌的确切位置成为了可能。
研究者首先在体外培养的条件下，将人源胚胎干细胞分化产生神经干细胞，并最终以65%的效率定向转化为多巴胺样神经元。HPLC分析发现，该多巴胺样神经元可在体外分泌多巴胺。周专教授告诉果壳网：“为了了解这些多巴胺样神经元是否可以有效缓解帕金森病症状，我们将分化得到的细胞（包括多巴胺阳性细胞和多巴胺阴性细胞）一起注射到帕金森大鼠的纹状体中。”通过荧光蛋白追踪，他们发现进行移植16周后，移植区域处的多巴胺样神经元仍然可以表达多巴胺神经元的标记物，这证实其为成熟的多巴胺神经元。研究者检测了大鼠体内细胞移植区的多巴胺释放情况，结果显示通过移植多巴胺样神经元，帕金森大鼠的纹状体薄片和活体中多巴胺释放得到了部分但是显著的恢复。周专表示：“其实还有改进空间，可以改善干细胞技术提高多巴胺水平恢复效果，斯图德（Studer）小组的研究显示可以使帕金森鼠的行为完全恢复正常。其实健康大脑多巴胺分泌量有富余，维持正常功能只需要正常大脑多巴胺分泌量的一部分即可（约50%）。而我们在体的水平（16%）是实际数，这些结果显示干细胞对帕金森病很有临床治疗前景。”
研究人员还用电化学微碳纤维电极技术分别记录了纹状体薄片中，移植区和非移植区的多巴胺释放的情况，证实了纹状体中增强的多巴胺信号直接来自移植的多巴胺样神经元。有趣的是，他们发现进行移植了多巴胺样神经元的纹状体的多巴胺再摄取过程也恢复了，其多巴胺释放和再吸收的动力学过程和正常组织部位非常相似，而且帕金森病大鼠的运动功能障碍也得到了有效地缓解。
那么这种治疗技术是否可以应用于治疗其它的神经退行性疾病，像阿尔兹海默症（AD）及亨廷顿舞蹈症（HD）呢？周专教授对此表示：“理论上可以，但是治疗帕金森病的原理最简单，只要干细胞在纹状体分泌多巴胺可以补充病人因失去多巴胺神经元而造成的多巴胺分泌不足，就可以恢复脑功能。而其他疾病（AD）还涉及到神经网路结构的恢复，所以会更难。”周专还指出，这个研究是动物实验，需在官方监控下在动物和人体进一步论证，而且应用于人还存在免疫排斥问题。使用病人自己的iPS（诱导多功能干细胞）有望解决这一问题，但还须进一步实验验证。而这也是下一步工作计划。（编辑：球藻怪）
参考文献：
- Kang, Xinjiang, et al. "Dopamine release from transplanted neural stem cells in Parkinsonian rat striatum in vivo." Proceedings of the National Academy of Sciences 111.44 (2014): 15804-15809.