看过《阿凡达》的人应该会被影片里展示的这样一个先进的技术留下深刻的印象：在潘多拉星球上，因为下身瘫痪而行动不便的前海军战士杰克·萨利（Jake Sully）通过头上佩戴的复杂设备，运用自己的意念力量来控制用人类基因与当地纳美部族基因结合创造出的 “阿凡达”。这当然只是导演卡梅隆虚构的情节，但是你有没有想过用自己的意念就可以控制一个基因的表达？最近，瑞士苏黎世联邦理工学院的马丁·佛森格（Martin Fussenegger）教授与他的研究团队成功地做到了仅仅运用意念，就可控制基因的表达。研究成果[1]于11月11日发表在期刊《自然·通讯》（Nature Communications）上。果壳网科学人就此对论文的第一作者马克·弗莱彻（Marc Folcher）进行了采访。
电影《阿凡达》中，由人的意念控制的阿凡达。图片来源：freeoboi.ru
随着合成生物学的飞速发展，科学家们设计了越来越多的无线线索，比如光、气体和无线电波等作为基因表达的开关，用来控制基因表达；另一方面，随着研究动物（包括人类）和机器内部的控制与通信科学（简称为控制论）的进步，已有大量关于利用意念控制仿生智能假肢，甚至轮椅等电子假体的报道，这种技术可以用来帮助残障人士恢复行动自由。而在这次的研究中，研究人员他们开创性地将合成生物学中利用光控制基因表达的技术，和控制论中的大脑-电脑接口这两大先进技术联合起来，让意念控制基因表达成为了现实。
用光来改变基因的表达
光控基因表达是合成生物学和光遗传学的一项前沿技术。研究人员设计了一个对近红外（NIR）光谱范围敏感的光遗传装置（指经过改造，转入了可以被光照激活的基因的细胞）。NIR着很高的组织穿透性，而且其光毒性可以忽略不计。整个光遗传装置的原理大致是这样的：当有近红外光照射时，细胞中的DGCL蛋白可以捕获该光线而使自身被激活，并将三磷酸鸟苷（GTP）转化生成第二信使环二鸟苷酸（c-di-GMP）。作为感受器的STING蛋白可以结合环二鸟苷酸而被激活，导致TBK1蛋白对IRF3进行磷酸化修饰，并使之向细胞核内进行转移。最终使被转入的基因开始表达分泌型碱性磷酸酶（SEAP）（一种人体内的糖蛋白）。
光遗传装置的信号通路示意图：NIR激活DGCL，将GTP转化为c-di-GMP, 然后激活STING，通过TBK1特异性的使IRF3磷酸化修饰并向细胞核内转移；进入细胞核后，IRF3结合特定的经过优化的I型干扰素启动子（PIFN（AD+）），最终启动下游基因的表达。图片来源：研究论文
在验证了该光控信号通路在各类不同的人源细胞中是有效的之后，研究人员将该光遗传装置移植到小鼠皮下，然后经皮照射NIR光，最后成功的在小鼠血液中检测到了目的蛋白SEAP。
用意念产生控制信号
在此基础上，研究人员考虑将该光遗传装置和意念控制技术联合起来。意念控制技术依赖于一个基于脑电图（EEG）的大脑-电脑接口（以下简称人-机接口，BCI）。人-机接口技术可以使人脑与计算机建立直接的连接通路，通过对特定精神状态下，人产生的脑电波进行处理和分析，将其转化为下一步动作。谈到有关如何想到要将这两个技术联合起来控制基因的表达，马克告诉果壳网：“当时我正在研究光遗传装置，想找一个有‘艺术气息’的生物传感器来控制它的开关。幸运的是，在圣诞节时我看到了美泰公司推出的脑波控制玩具MindFlex （玩家可以用意念让小球浮在空中，意念越是专注，小球就漂浮得越高），这让我想到了用一个脑电波感应器来控制光遗传装置。”
意念控制基因表达的示意图：（a）为测试者在头上佩戴的电极装置，可以用来接受脑电波，并对特定精神状态的脑电波进行加工并通过蓝牙传导到（b）BCI-场频信号发生器接口， 来控制（c）场频信号发生器的开关。然后通过（d）这个感应电源连接装置中的接收线圈控制（e）中NIR-LED灯的开关。（e）中另一个关键结构是细胞培养室（右侧），含有光遗传通路的细胞悬浮培养在小室中，通过半透膜将SEAP扩散到小鼠的血液中。这些细胞在接收到光信号后，即可以开启目的基因的表达。图片来源：研究论文
让信号变成光
在本研究中，研究人员让测试者在头上佩戴脑电波接收装置，然后通过人-机接口技术将测试者的脑电波转化为信号，以控制场频信号发生器。该场频信号发生器可以无线控制一个近红外-LED灯的开关。所以当研究者将LED灯和光控遗传装置一起移植到小鼠体内后，就可以通过意念控制特定基因合成目的蛋白。马克介绍说：“本实验中用来测定脑电波的BCI装置只会特异性地捕获脑电活动，目前还没有发现别的无线电波会对这个过程造成干扰。”
脑电波通常和大脑的意念存在着某种对应关系。利用此意念控制的基因表达装置，研究人员分别检测了测试者处于专注状态（玩电脑游戏）和冥想状态时，细胞移植体中目的蛋白的表达情况。移植了光遗传装置的小鼠被放在场频信号发生器上。结果发现，测试者处于专注状态和冥想状态时，都可以促进目的蛋白的合成，而且冥想状态下检测到的蛋白含量更高。“可以通过调节BCI的算法来对不同的脑波类型进行分，并得到特定的冥想度值（meditation-meter value）。”马克告诉我们，“只要该值超过设定阈值，就能激活光遗传装置，开启目的基因的表达。
现代神经科学之父圣地亚哥·拉蒙-卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal）曾说过，发现就是将两个以前从来没有联系的想法联系在一起（To discover is to bring together two ideas that were previously unlinked）。这次研究中，研究者创造性地将控制论和光遗传学联系起来，通过一些特定的意识状态（专注与冥想等）来直接控制活细胞或者小鼠中的特定基因的表达。马克表示在他看来，将细胞培养室和电子器件联合起来是本研究中的一个创新点。这个设计保证整个移植体可以安全地植入和移除。利用这个设计将经过遗传改造过的细胞和电子器件一起植入病人体内，可以有效地利用经过基因修饰的细胞，给病人补充一些有治疗作用的蛋白质。
“我们的研究更集中在人机交互领域的生物学一面，现在我们正在研制一些可以被无线线索，比如光等控制的新的生物途径。”马克还进一步指出，虽然目前的研究成果距离临床应用还有很长一段路要走，但是他们认为可以通过进一步的优化，让一些病人（如罹患闭锁综合征的病人）最终可以自行给止痛药。（编辑：球藻怪）
参考文献：
- Marc Folcher, Sabine Oesterle, Katharina Zwicky, Thushara Thekkottil, Julie Heymoz, Muriel Hohmann, Matthias Christen, Marie Daoud El-Baba, Peter Buchmann& Martin Fussenegger. Mind-controlled transgene expression by a wireless-powered optogenetic designer cell implant. Nature Communications, 2014, 5:5392, DOI: 10.1038/ncomms6392.