华盛顿大学医学院、麻省理工学院－哈佛大学博德研究所等研究机构近期联合发布了一项新的研究结果：一种罕见的基因突变可以像降脂药物一样起到降低胆固醇水平的作用，而且，它还能使基因携带者的心血管疾病发病风险降低50%。该研究结果近期发表于《新英格兰医学期刊》（The New England Journal of Medicine）。
这个基因名叫NPC1L1，它所表达的蛋白质是一种参与胆固醇吸收转运的膜蛋白，这种蛋白质也是降脂药物依折麦布（ezetimibe）的作用靶点。
人体中绝大多数的基因都有两套——一套来自父亲，一套来自母亲。在该研究中，研究者们发现，携带有一个失活的NPC1L1基因的人（另一个等位基因保持活性状态）能免受低密度脂蛋白胆固醇（即所谓的“坏”胆固醇）水平升高的困扰，冠心病风险也比他人更低。
该研究的第一作者，来自华盛顿大学医学院的纳森•史提哲（Nathan O. Stitziel）说：“这项研究证明，遗传学可以指导我们在基因水平上寻找治疗方法的新思路。当人的一个基因拷贝不工作时，这种情况的效果就像是吃了一种可以抑制这个基因产物的药物，而且还是终生服用。”
研究人员从大型临床实验数据中找出了NPC1L1基因发生自然突变而完全失活的样本。他们对多个现有的研究进行了分析，共汇总了约113000名受试者的资料。在这些数据中，他们只找到了82名符合条件（即携带一个失活的NPC1L1基因）的受试者。此外，他们并没有找到两个NPC1L1基因都失活的受试者。研究者据此估计，在650人中大约只有1人存在这种单个基因失活的情况。
研究人员发现，相比NPC1L1基因没有失活的人，携带一个失活基因的人的低密度脂蛋白胆固醇水平平均下降了12mg/dL（约相当于0.31 mmol/L）。这种约10%的下降水平与常人服用降脂药依折麦布的效果相当。除了降低胆固醇水平以外，这82名具有单个NPC1L1基因失活的人与其他人相比冠心病患病风险也少了近一半。带有这种罕见基因突变的个体在血压、体重指数和糖尿病发病率等方面都与其他人无异。
研究作者、麻省总医院心血管疾病预防中心主任谢卡尔•卡蒂雷桑（Sekar Kathiresan）表示：“这种与心血管疾病有关的‘保护性突变’是可以加深我们对人类生物学了解的无价之宝。它们可以帮助我们发现疾病的潜在病因，同时还可以引导我们寻找重要的药物作用位点。”
与抑制胆固醇合成的他汀类药物不同，依折麦布的作用机制是阻止NPC1L1蛋白的作用，进而达到抑制胆固醇吸收的目的，这种药物机制也许正好与单个NPC1L1基因失活的效果相似。目前依折麦布降低血脂的作用已经广为人知，但它是否可以降低心血管疾病发病风险则仍有争议。
“从这一研究中，我们无法直接得出有关依折麦布保护作用的结论。” 史提哲说，“但是，这一发现增强了我们的信心，让我们知道瞄准这个基因可以帮助人们降低心血管风险的。而依折麦布是否是作用于NPC1L1的最佳选择，这一点目前还不能确定。”史提哲和他的同事们表示，这一问题将会在本月较晚时发布的另一项临床研究报告（IMPROVE-IT）中得到答案。（编辑：窗敲雨）
论文原文：
- Stitziel NO, et al. for the Myocardial Infarction Genetics Consortium. Inactivating mutations in NPC1L1 and protection from coronary heart disease. The New England Journal of Medicine. Nov. 12, 2014.