在电影《星际穿越》中，地球上的最后一种作物——玉米，正在枯萎病的折磨下大片大片的死亡，人类因此面临着严峻的食物短缺问题。一种疾病何以威力如此巨大？很可能是因为遗传太单一了，恰如历史上爱尔兰土豆遭遇的晚疫病。多样性可以对抗病原体，这个观点早已有之，现在犹他大学的研究者通过使用小鼠模型，证明了这个机制在脊椎动物中是成立的。研究者指出，为了降低家畜或濒危物种受到致命病毒感染的危险，我们应该尽量增加它们的基因型种类。

“研究结果证明了，如果作为宿主的小鼠们之间的基因型不同，那么病毒先后感染它们后，复制速度和致病能力会下降，并且这种影响是快速且非常显著的，” 本研究主要作者之一，生物学教授韦恩·波茨（Wayne Potts）说道。相关研究论文于今年11月18日，发表在《英国皇家学会学报B（生物科学）》（Proceedings of the Royal Society B）上。

 研究中所使用的属于同一物种但为不同品种的小鼠们。 图片来源： Jason Kubinak, University of Utah

“这也就是我们为什么不是简单地克隆父母基因的原因，”本研究第一作者、生物学博士后杰森·库比纳克（Jason Kubinak）说道。“促使我们产生不同基因型的原因和机制很多，但其中之一便是其能够保护我们免受致命感染疾病的危害。”

波茨和库比纳克认为，事实上，他们的研究结果证实了“性对抗毒力假说”（ sex-against virulence hypothesis）。该假设表明：能够促进基因型多变性增加的有性繁殖，也许正是宿主一种对抗病毒和其它病原菌的方式。因为多基因型的物种，能够防止病毒或细菌快速的适应一种基因型的宿主而产生毒力增强的发生。

“这个观点认为，一个物种通过有性繁殖，能够使其所孕育的后代们与其父母的基因型不同，因此也就使得这个物种难以被病原体感染，”波茨说。“在研究中，我们通过使用近交系（近亲交配）小鼠来模拟无性繁殖的条件：这些小鼠都具有相同的基因型。本研究是首次在实证层面上说明了，有性繁殖对物种产生病原体抗性并抵抗疾病来说，是非常有利的。”（当然，也有假设认为有性生殖能够有效地去除每一代中产生的不利基因突变）

此项研究工作由犹他大学生物学博士道格拉斯·康沃尔（Douglas Cornwall）、数学和生物学教授弗雷德·阿德勒（Fred Adler）、国家卫生研究院落基山实验室病毒学家金姆•哈森克鲁格（Kim Hasenkrug）与波茨和库比纳克一起展开。美国国家科学基金会和国家卫生研究院为其提供研究经费。

小鼠与弗兰德病毒

在本研究工作之前，已经有研究人员证实：病毒在植物或昆虫等基因型低复杂性的物种中传播后，其复制速度和毒力会增加。虽然在20年前，学者们就开始预测这种情况是否会发生在脊椎动物中，但波茨表示：在此研究之前，还没有在脊椎动物中进行相关研究的报道。

“这是第一次有人证明了在一种脊椎动物中的遗传变异，能够如此强烈的抑制病毒复制后的致病性，” 库比纳克说。

库比纳克告诉我们，本研究中所使用的病毒是病毒感染研究中所常用的弗兰德病毒复合体。它是由鼠白血病病毒（弗兰德病毒）和一种能够导致小鼠脾内红细胞快速增加、并最终会导致小鼠因脾增大而死的“脾病灶形成病毒”所组成。

扫描电子显微镜拍摄到弗兰德病毒颗粒（右上角蓝色）从白细胞中逃脱的图片。图片来源：Elizabeth Fischer and Austin Athman, NIH Rocky Mountain Laboratories.

脾病毒本身不能复制，但当它与弗兰德病毒一起感染宿主时，它能够“借用”弗兰德病毒所形成的蛋白质来包装自己，并形成新的脾病毒颗粒。

研究中所使用的小鼠都属于小家鼠（Mus musculus），但它们来自7个基因型（包括毛色、抗弗兰德病毒复合体特性）相差很大的品系。

在实验中，研究者使用取自先前被感染小鼠脾组织内的病毒，来感染下一只小鼠。他们通过计算被感染小鼠脾组织中病毒的数量、以及测定这些脾脏的重量，来评估病毒的状态：复制速度和毒力大小。

在本研究的第一组核心实验中，研究者首先用病毒按先后顺序感染了5只同为某品系的小鼠，同时又按顺序感染了5只分属于其他不同品系的小鼠，然后研究者用在第5代被感染的小鼠脾脏中取出的病毒去感染正常的小鼠。在小鼠被感染后的10到12天时，研究者对它们脾脏的重量和其内的病毒数量进行了统计，以进一步评估感染后病毒的复制速度和毒力状态。

在第二组核心实验中，研究人员首先用病毒感染了一个品系的小鼠，然后让被感染小鼠分别感染和它同一品系和不同品系的小鼠，之后采用和第一组实验相同的办法来评估仅仅经过两次传代，病毒的传播速度和致病性能否发生变化。

病毒连续感染小鼠实验。图中A、B、C和D分别代表了具有不同基因型的小鼠。PR为传播轮数编号。a:“五轮传播实验”；传播阶段：获得连续在“同基因型宿主”和“不同基因型宿主”中传播了五次的病毒。检测阶段：使用传播阶段所得病毒，感染多只A小鼠，以检测评估病毒的状态。b.“两轮传播实验”；传播阶段：获得在“同基因型宿主”和“不同基因型宿主”中传播了两次的病毒。检测阶段：使用传播阶段所得病毒，感染多只A小鼠以检测评估病毒的状态。图片来源：论文原文

“我们发现，病毒在具有相同基因型的小鼠之间传播后，其复制的速度明显加快，并且其所导致的病情也会更严重，”库比纳克说。“但它在不同基因型小鼠间传播后，复制速度和毒力并没有增加。”

波茨认为，这个结果可以这么解释：弗兰德病毒复合体有一个处在不断快速突变中的小基因组，当其感染A小鼠后，它会产生适合感染A小鼠的突变。但如果现在它去感染B小鼠，那么这个本应该帮助它感染A小鼠的突变，可能无法在感染B小鼠中发挥作用，甚至会起到反作用。

研究人员目前正试图探明：病毒在适应不同基因型宿主时，其基因组中的哪些基因发生了改变。

保护牲畜和濒危物种

库比纳克认为，这个研究结果也“提出了食品安全问题。全球每年新增8000万人口，到下个世纪，全球人口预计会增加到110到120亿。最大的问题是，这么多的人口吃什么。”
我们现在养殖时，把“大量的动物关在一个很小的空间内，它们彼此之间非常接近，并且他们之间所存在的遗传多样性也非常有限：牛、猪、家禽以及其它重要的家畜都是这样，”库比纳克说。“畜牧业与农业几乎是同时出现的，但在过去的几十年中，高密度的农业活动使得我们更加依赖农业，寄希望它能在今后养活这120亿人口。”

但麻烦的是，就像这次研究结果所表明的一样，“高密度、低多样性地养殖，可能会促进更致命的传染病出现。这同时也会让与动物生活工作在一起、或食用牲畜肉类的人群，面临直接或间接地传染疾病的风险。”

口蹄疫等疾病，已经成为家畜业的一个大问题。“我们应该培育和饲养杂交品种的牲畜，而不应该总想着饲养纯品系牲畜。杂交品系有可能限制那些在某品种牲畜中具有较高毒力病原体的传播能力，”库比纳克说。“这样也能减少为防止牲畜感染疾病和促进生长的抗生素的使用量。”

波茨说，到2050年，有25%的脊椎动物将濒临灭绝，“不幸的是，这些濒危物种通过人工繁殖再放入野外的失败率会高达80%。有很多的假说来解释其原因，其中之一就是：一个物种数量的急剧减少，会导致其遗传多样性的下降，进而使得它们更容易被寄生虫和病原体感染。”

波茨还补充道：“这就给人工圈养和再引入项目提出了建议：我们应该加大这些物种的遗传多样性。当我们明确了哪些基因，特别是哪些免疫基因对于免疫系统是重要的，那么我们就可以在人工圈养项目实施时，针对性地增加这些免疫系统基因的多样性。”（编辑：粉条er）

文章题图：genetics.utah.edu