马萨诸塞州总医院癌症中心及波士顿大学医学院的研究者最近首次发现了一个治疗几种恶性肿瘤的潜在靶点，其存在于能够保持这些肿瘤细胞具有增殖能力的通路上。通过使用一个小分子药物来抑制该通路的关键环节——端粒选择性延长（ALT），就能够抑制ALT阳性肿瘤细胞的生长和存活。
本次研究工作的相关论文于今年1月16日发表在《科学》（Science）上。“通过发现新的癌细胞遗传标记来预测其弱点，以及开发针对这些弱点的新抗癌药物，是当今癌症研究的焦点，”研究论文通讯作者、哈佛医学院终身教授及马萨诸塞州总医院癌症中心副主任，邹力（Lee Zou）博士在接受果壳科学人采访时说。“癌细胞要跨出细胞衰老和死亡的常规，就需要依赖其端粒酶或是ALT途径。我们这次的研究发现，为ALT阳性癌症（例如骨肉瘤、恶性胶质瘤和某些胰腺肿瘤），提供了新的治疗方向。”
研究的主要负责人邹力博士，接受了果壳网科学人的采访。图片来源：作者馈赠
端粒，是染色体末端的一种DNA重复序列，其能够在细胞分裂时防止细胞丢失遗传信息。当端粒在被侵蚀、长度缩短到很短时，它们会向细胞发送停止分裂的信号。虽然这可以保持染色体遗传信息的完整性，但也限制了细胞的生命时限。癌细胞可以通过不断补充那些缩短了的端粒的长度，从而克服这个限制、使得细胞永生。
图中染色体末端的蓝色部分显示的就是端粒，它会随着细胞的分裂逐渐缩短，当端粒缩短到一定程度时，他们会使得细胞不再分裂，端粒的缩短被认为和细胞的老化过程有关。图片来源：wholehealthinsider.com
在癌细胞中，有两个主要的使端粒长度加长的通路。依赖端粒酶加长端粒的通路，是相对常见的一个。另外一个是ALT通路，它是通过重组其它染色体上的DNA序列来加长端粒的，我们对其研究的并不透彻。
在本次研究中，研究者观察了具有ALT通路癌细胞的生长分裂以及表达几个关键蛋白的情况。研究者重点关注了一个叫做ATR的蛋白，它是一个负责调节DNA修复和重组的主要蛋白。研究人员证实，ATR在ALT通路的调节中，也发挥了重要的作用。“ATR是一个调控DNA修复的磷酸化激酶。我的实验室已对ATR进行了十几年的研究。我们发现ATR能识别靠ALT延长的端粒。”邹力说。
通过实验发现，ATR的抑制剂VE-821和AZ20能够选择性的从一系列癌细胞系中，杀死ALT阳性的骨肉瘤和恶性胶质瘤细胞。并且，这些癌细胞的死亡是因为其通过重组方式来延长端粒的能力被抑制了。邹力针对这部分研究指出：“当我们用药物抑制ATR，几乎所有与ALT有关的表象都消失了，这说明ALT被完全阻断。我们下一步是要找出ATR在ALT通道中的底物。”
本研究论文通讯作者，波士顿大学医学院药理学，实验治疗和医学助理教授，邹力研究团队的博士后雷切尔·弗林（Rachel Flynn）解释说：“该研究说明，通过抑制ATR来治疗依赖ALT通路的癌症（如60%的骨肉瘤和40-60%的恶性胶质瘤），可能成为一个新的重要策略。与传统的癌症疗法相比，这种以特异蛋白为靶点的治疗方式，只会影响癌细胞，而对其周边健康细胞的副作用很小。”
使用端粒酶抑制剂治疗癌症的临床实验正在进行中，但有多达10%的肿瘤不是通过端粒酶途径产生的，端粒酶抑制剂类药物对它们不会有效。“目前，并没有常规的方法来测定一个肿瘤是通过端粒酶还是ALT途径产生的，” 弗林说。“如果VE-821或者其它ATR抑制剂能够在临床实验中取得成功，它就能够支持这种测定方法的使用，并可能使得更多针对个体特征的治疗方案产生，来辅助传统化学疗法的治疗。
对于未来的临床应用，邹力对科学人说：“ATR抑制药物刚刚进入临床实验。它们属于与ATP相似的激酶抑制剂。我们的结果会对下一步的临床实验有重要的指导意义。下一步我们将同时对机理和临床进一步的研究。在机理方面要完全解释ATR如何调控ALT；在临床方面我们将证实这种全新的靶向治疗方式能在癌症患者身上发挥效力。”（编辑：粉条er）