不知不觉中，我已迈入晚育的年龄，身边的朋友也纷纷成为了有娃一族。几乎每天，我都能在朋友圈里看到新晋父母们分享的育儿经。不可否认，有些内容还挺有意思，其中就包括了“卫生假说”。
“卫生假说”认为，倘若孩子受到父母的过度保护而无法接触到足够的病原，他们的免疫系统发育就有可能受到影响，罹患过敏性疾病的概率也会上升。现实中不乏支持这个假说的佐证，而其中最有力的莫过于这样一个事实：从小在农场中与动物摸爬滚打一起长大的孩子，发生过敏或哮喘的可能性明显来得低[1]。
然而佐证毕竟只是佐证，不能作为让“卫生假说”成立的决定性证据。诚然，在农场生活的孩子从小接触了不同的病原，这可能直接降低了过敏性疾病的发病率。但也有可能，发病率的降低是由于其他一些与农场生活紧密相关的因素，比如清洁的空气、新鲜的食物等。因此，“接触病原”与“降低过敏性疾病发病率”之间究竟存不存在因果关系，依旧是一个悬而未决的问题。
农场中病原丰富的环境有利于降低孩子患过敏性疾病的风险，二者之间的因果关系直到最近才由研究证实。图片来源：Shutterstock友情提供
最近，来自比利时根特大学（University of Ghent）的研究人员终于确认了两者之间存在因果关系，他们的成果也发表在了今年9月4日出版的《科学》杂志上[2]。
内毒素助小鼠对抗哮喘
在研究中，出于三方面的考虑，研究人员决定使用内毒素来模拟农场的环境。
其一，内毒素广泛存在于革兰氏阴性菌的外膜中，细菌死亡后，这些内毒素会随之被释放到四周，并富集于包括农场土壤在内的环境中。其二，内毒素是一种含有脂类和多糖的大分子，已知会引起动物的免疫反应。其三，之前的一些研究暗示，富含内毒素的环境可能会降低生活在这些环境中的人的过敏风险。因此，研究人员认为，将实验小鼠暴露在有内毒素的环境中，不但是对农场环境一种很好的模拟，并且能够有效地检验这些实验小鼠是否真的不易过敏。
内毒素又称脂多糖（LPS），是革兰氏阴性菌外膜的重要组成部分。原图来自：spectraldx.com
实验结果正如他们所料。仅仅在含有100纳克内毒素的环境中生活两周，就足以让实验组的小鼠对尘螨产生“抵抗力”。相反，对照组的小鼠在面对尘螨时均表现出了典型的哮喘症状。简而言之，内毒素降低了小鼠因为尘螨发生哮喘的几率。
为了了解内毒素在背后起的作用，这些研究人员又把目光对准了一系列和肺部自体免疫相关的蛋白质。他们发现，对照组小鼠在经过尘螨的刺激后，细胞内的蛋白质生产车间会尝试增加这些相关蛋白质的产量，从而促进免疫反应的发生，并（不幸）最终引发哮喘。有趣的是，经过内毒素洗礼的实验组小鼠们纷纷表示“我可是见得多了”，体内的这些蛋白质并不会因为尘螨的存在而飙升。研究人员认为，这个结果说明，内毒素也许能阻碍自体免疫反应的发生。
还需要一种蛋白质
而内毒素并不是唯一一种能抑制自体免疫反应的物质。在先前的一些研究中，同样是这批来自根特大学的研究人员发现，一种叫做A20的蛋白质也可以抑制自体免疫反应。凑巧的是，在内毒素的影响下，A20蛋白质的含量会上升。于是这些研究人员就想到，在内毒素所引起的自体免疫抑制中，A20蛋白质是否可能也扮演了某种角色。
为了检验这个想法，他们“敲除”了小鼠中产生A20蛋白质的相关基因，并检测内毒素是否依然能够阻碍自体免疫反应。然而，在失去了A20蛋白质之后，内毒素也失去了它的神奇功效。在面对尘螨时，先前那些和自体免疫相关的蛋白质再也无法保持淡定，纷纷活络了起来，而小鼠也再次出现了哮喘的症状。这些结果表明，要想让内毒素起到降低过敏反应的作用，A20蛋白质必不可少。
A20突变，哮喘风险升高
我们知道，内毒素仅仅是农场环境中主要的过敏原之一。农场中其他的过敏原（革兰氏阳性菌的细胞壁、真菌和植物产生的多糖等）是否也会产生抑制小鼠自体免疫的效果？如果是，A20蛋白质也需要参与到这些过程中来吗？
通过一系列实验，研究人员对这两个问题都作出了肯定的答复。同时，小鼠之外，A20蛋白质在人类免疫反应中所起的重要作用也得到了确认。研究人员发现，有一部分人群负责编码A20蛋白质的基因上有一个突变，这也造成了A20蛋白质结构上的变化，并使得携带有这个突变的人们得哮喘的风险显著升高。由此可见，农场环境对于人们的保护不是无条件的。为了减少过敏的风险，我们还需要A20蛋白质。
多去农场玩玩，亲近大自然的同时也接触多种病原，或许对孩子的免疫系统大有好处。图片来源：Shutterstock友情提供
对此，“卫生假说”的拥护者们表示意义非凡。他们认为这终于解释了农场长大的孩子为什么更不容易得哮喘[3]。然而尽管这项研究简洁而直接，一些学者依旧提出了有力的质疑。来自杜克大学的威廉•帕克（William Parker）认为，这或许能够解释农场长大的孩子为什么不容易过敏，却不能解释为什么城里的居民那么容易过敏。要知道，尽管城市里内毒素的含量或许不如农场土壤中那么多，但每个健康人身上依旧有着大量的内毒素[3]，为什么他们就没有从这些内毒素身上获益呢？
不过，各位已为人父母的读者们大可不必在意这些争论。带着孩子去农场游玩，原本就是一桩放松的事，要是抱着“减少过敏风险”的目的去玩，反倒是有本末倒置的嫌疑。不过，对于抱有目的性的父母，我倒也没有反对的意见。只是在出行前，是不是要做个全基因组测序，来确保自己的A20基因没有突变呢？（编辑：odette）
参考资料
- Renz, H. et al. Gene-environment interactions in chronic inflammatory disease. Nat. Immunol. 12, 273–277 (2011).
- Schuijs, M. et al. Farm dust and endotoxin protect against allergy through A20 induction in lung epithelial cells. Science. 349, 1106–1110 (2015).
- Key enzyme helps country kids ward off allergies and asthma (https://www.newscientist.com/article/dn28129-key-enzyme-helps-country-kids-ward-off-allergies-and-asthma/)