如果将藏身于各国传统医学中的传奇略过的话，全身性麻醉药物的医学应用不过160余年的历史。正因为如此，人们至今对这些药物麻醉作用的分子机制仍然不甚了了。目前的研究发现，人体内的很多神经受体均有可能与麻醉效用相关。考虑到分子间存在着复杂的相互作用，全身麻醉药物或会导致不良反应并不奇怪，其中最受人关注的莫过于这类药物有可能存在的神经毒性。而临床使用麻醉药物是否会影响儿童的神经发育，更是成为焦点中的焦点。
动物实验现隐忧
在麻醉技术诞生之前，哪怕是阑尾炎这样简单的手术，在当时都不啻于以命相搏。时至今日，麻醉带来的益处早已获医患双方所公认，而手术亦成为一种常规治疗手段。
麻醉技术是现代外科医学诞生的基石之一。有了可靠的麻醉手段，外科医生才有可能实施较为复杂、用时较长的手术。油画展示了历史上第一次成功在麻醉下开展的手术（1846年）。图片来源：blogs.nejm.org
对于儿童及婴儿而言，手术麻醉可有效发挥镇静、镇痛、制动和控制自主神经反射的作用，非手术麻醉则有助于为患儿开展介入治疗、影像学检查和诊断性操作。在美国，每年大约有600万儿童需要接受麻醉，而美国全国住院患者样本资料库数据表明，这其中大约有150万例是年龄小于1岁的婴儿。麻醉为诊疗带来的优势使其愈加广泛地应用于婴儿及学龄前儿童，与此同时，麻醉的安全性也越来越成为麻醉医生、政府及公众所关注的问题。
早在20多年前，研究者便开始注意到全身麻醉药对神经结构和神经认知功能的影响。研究发现，怀孕大鼠长期连续暴露于亚临床剂量的氟烷时，其幼鼠的中枢神经系统会有发育延迟的现象。之后的一系列动物实验发现，发育中的哺乳动物（包括大鼠、小鼠、豚鼠和灵长类等）的脑组织在麻醉药物作用后，有可能发生神经元凋亡和神经变性。
那么麻醉药物给实验动物造成的损伤是如何发生的呢？人们猜测，这与麻醉药物的使用剂量及其作用“时机”不无干系。比如有研究者观察到，对大鼠和猴子进行高浓度、长时间、反复的氯胺酮麻醉后，它们会发生神经元凋亡和神经变性。丙泊酚和异氟烷也有类似的剂量依赖效应。另外，麻醉药物对实验动物的神经毒性似乎还存在敏感期，一些研究结果表明，在突触形成的高峰期使用高剂量或联合使用麻醉药物，会导致发育中脑组织的神经元凋亡和坏死，抑制其生长并改变树突的发育。
结论并不能简单地复制到人类
在实验动物身上得到的结果向人们敲响了警钟，全身麻醉是否会导致儿童（尤其是未满1岁的婴儿）的神经发育出现障碍，成为亟待厘清的问题。美国食品药品监督管理局（FDA）在2007年曾召集科学咨询委员会会议，就这一话题进行讨论。当时与会专家达成的共识是，在无临床试验证据支持的情况下，麻醉药物是否对儿童具有神经毒性尚待商榷。
实际上，在临床前研究当中，的确存在一些彼此矛盾的结果，并非所有的结果都提示麻醉药物对神经发育存在毒性。有些实验显示，幼年动物接触麻醉药物，成年后并未表现出行为学、空间记忆和认知功能的受损。另外，以神经元凋亡为例，其实哺乳动物大脑发育期神经细胞大量凋亡并非罕见现象，新生儿大脑发育时，神经元的数量会有过剩现象，在此会期间有相当数量的神经元进入到凋亡程序。因此，麻醉药物到底是加速了本应凋亡的细胞的凋亡进程，还是促使本应存活的细胞发生了凋亡，依然尚未可知。
大脑发育的过程中，发生大量神经元凋亡是正常现象。图片来源：shutterstock
鉴于证据的缺乏，2007年之后，国际麻醉学界展开了一系列相关临床研究。首先面世的是一些回顾性队列研究。不过，事后看来，这些研究在方案设计、人群选择及终点认定方面不同程度地存在一些缺陷，导致其结论不具很强的说服力。此外，回顾性研究纳入的研究病例来自过去，而麻醉学临床实践进展很快，基于这些数据得到的结论难以反映当今的情况。为此，人们期待设计缜密、纳入人群得当的前瞻性随机对照临床试验能给世人一个更加明确的结论。
前瞻性研究或能得到进一步答案
目前，以评估麻醉药物对小儿神经发育之影响为主要目的的大型临床试验主要有三个，分别是GAS研究、PANDA研究和MASK研究，三者都仍在进行当中。其中GAS研究于2015年10月在《柳叶刀》（Lancet）杂志上披露了中期研究结果。
GAS是General Anesthesia Spinal的简称，该研究由澳大利亚墨尔本皇家儿童医院的戴维森（Andrew J. Davidson）博士发起进行，共有来自澳大利亚、意大利、美国、英国、加拿大等7个国家的28家医院共同参与。该研究于2007年启动，其主要研究内容是比较年龄低于60周且母亲妊娠周数大于26周的婴儿接受不同方式的麻醉（全身麻醉和局部麻醉），对神经发育的影响是否不同。这些婴儿均因腹股沟疝修补术而接受了七氟醚麻醉。
研究者采用了贝莉婴幼儿发育量表（第3版）对受试者的神经发育状况进行了评估，结果显示，婴儿期短时暴露于七氟醚，在两岁这个观察时点，全麻组和局麻组受试者之间并未发现神经发育表现出统计学上的差异，也就是说，没有证据表明全麻会较局麻增加神经发育不良的风险。
那么这一结果是否能理解为，婴儿实施1小时的全麻对神经发育没有影响呢？从这篇论文给出的结论来看，并不能这样理解。研究者表示，如果想要论证麻醉药物及麻醉方式对小儿神经系统发育的损害，需要非常大的样本，研究的方案也不同，而且这项研究并未结束，5年期的最终结果将会在2018年后公布。
除GAS研究之外，PANDA研究与MASK研究也在进行当中。前者由美国纽约哥伦比亚大学附属摩根斯坦利儿童医院发起，旨在比较全身麻醉下施行疝修补术的儿童与其未经麻醉暴露的同胞兄弟姐妹之间，在同样的年龄时点，神经发育状况是否有所不同，其最终结果将于2016年晚些时候公布。后者由梅奥医学中心发起，该研究计划将3岁前进行过/未进行过全麻的样本进行匹配，以接受全麻次数的情况（多次、单次、未接受过）进行分组对照。下一阶段的结果预计将于2017年公布。
全身麻醉对于幼儿神经发育到底有无影响？目前的研究尚未得出确切结论。图片来源：shutterstock
也许有人会问，说了这么多，到底麻醉药物对婴儿神经发育有没有影响呢？很遗憾，目前的答案依然不清楚。
这一方面是由于神经系统太过复杂，影响其发育的因素数不胜数，罹患疾病、治疗手段、恢复进程，乃至家庭环境和社会经济状况都与之有着千丝万缕的联系；另一方面，直接以婴幼儿为研究目标，探讨麻醉药物对其神经发育的影响，伦理学上面临着很大障碍，方法学上更是限制重重。因此，不少科学家认为，为了得到更加明确的结论，除了需要在临床研究上更加着力之外，在与人类中枢神经系统发育最为相近的灵长类动物身上开展相关实验也能够带来很多启发。
至于儿童患者及家属应如何面对麻醉，因噎废食的态度肯定是不可取的。毕竟，医学治疗从来都是风险与收益的统一体。本文在这里虽然不能告诉你麻醉带来的风险到底有几何，但如果真的有一天要面临手术，听从你的麻醉医生的专业建议，大概率总是没错的。（编辑：odette）
参考文献
- Davidson A.J., Disma N., de G.raaff J.C., et al. (2016 Jan 16). Neurodevelopmental outcome at 2 years of age after general anaesthesia and awake-regional anaesthesia in infancy (GAS): an international multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 387, 239-50
- Uemura E., Levin E.D., Bowman R.E. (1985 Sep). Effects of halothane on synaptogenesis and learning behavior in rats. Exp Neurol. 89, 520-9
- Oppenheim R.W. (1991). Cell death during development of the nervous system. Annu Rev Neurosci. 14, 453-501
- Wei H., Liang G., Yang H., Wang Q., Hawkins B., et al. Eckenhoff R.G. (2008 Feb). The common inhalational anesthetic isoflurane induces apoptosis via activation of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors. Anesthesiology. 108, 251-60
- Loepke A.W., Istaphanous G.K., McAuliffe J.J 3.rd., et al. (2009 Jan). The effects of neonatal isoflurane exposure in mice on brain cell viability, adult behavior, learning, and memory. Anesth Analg. 108, 90-104