在生命中大概三分之一的时间里，我们都忙着在睡梦里与周公喋喋不休。困了睡觉，醒了起床，这两件每天都发生的事情看上去特别自然而简单，但对神经生物学家来说，其中待解的谜团却多不胜数——我们为什么要睡觉？又是什么让我们沉沉睡去，又睁眼醒来？
睡眠和觉醒是包括人类在内许多动物的本能。但在这习以为常的循环往复中，谁在操控着状态的转变？图片来源：CHRIS CLOGG/FLICKR
而最近，罗彻斯特大学医学中心的丁凤菲博士和同事发现，在控制睡眠-觉醒周期这件事上，一些长期被忽视的小角色其实扮演者幕后的“操控者”。他们发表在《科学》杂志上的论文向世人揭示了睡眠世界的一个关键秘密。
是什么把你叫醒？
阳光，闹钟，楼上装修的冲击钻……你或许会想到它们。这些东西又是怎么将你从睡梦中拽起来？
唔，通过大脑，通过让神经元变得活跃？还是……
“觉醒这件事情，通常被认为是由一系列神经调节物质——诸如去甲肾上腺素、乙酰胆碱、组胺、多巴胺等等——来介导的。”丁凤菲对科学人说，“这些物质能够改变神经元和神经胶质细胞的细胞膜性质以及电活动情况。”之前的研究者觉得，正是这些神经调节物质通过调节神经元活动来控制睡眠与觉醒，于是试图从神经元中找出掌控醒与睡的“开关”。
在这种趋势下，甚少研究者会重视睡眠与觉醒时大脑发生的另一种变化——细胞外的离子浓度。当小鼠从沉睡中醒来时，神经细胞外空间中的钾离子浓度会快速蹿升，而钙离子、镁离子和氢离子浓度会降低。而在睡眠状态下，离子的变化情况则反过来。
觉醒（上）和睡眠（下）状态下的胞外离子浓度变化。从左到右依次为钾离子、钙离子和镁离子。图片来源：sciencenews.org
也许有人不以为意：这些变化自然是因为神经元引起的呀。那么，如果屏蔽了神经元的突触活动，同样的变化还会发生吗？丁凤菲和同事就此展开了探究。“我们很好奇神经调节物质是不是也能够调节细胞外离子的动态平衡，从而改变动物在睡眠或觉醒状态下的脑电波形。”她说。
“觉醒鸡尾酒”
利用不同浓度的神经调节物质，研究者配置出了对应小鼠睡眠与觉醒状态的人工脑脊液。他们发现，简单向小鼠的脑部引入这些“睡眠鸡尾酒”，就能够直接改变小鼠的睡眠-觉醒状态：当睡梦中的小鼠遇到了“觉醒型”人工脑脊液时会让它们迅速觉醒；而“睡眠型”的人工脑脊液则能够将活蹦乱跳的小鼠强行“催眠”。
他们随即发现：与“唤醒”相关的神经递质混合物不但能够引起钾离子浓度的上升，而且即使当神经元的突触活动被人为地用药物抑制，这种变化依然存在——也就是说，觉醒时胞外钾离子浓度的升高，是独立于神经冲动存在的，这种变化不需要看神经元的“脸色”。这意味着，大脑其实可以绕开神经元，用更“简单”的方式来小鼠的睡眠-觉醒状态——仅仅依靠改变神经细胞外的离子浓度。
神经调节物质和它们引起的胞外离子浓度变化，能够直接改变小鼠的睡眠-觉醒状态的脑电波形。图片来源：DOI: 10.1126/science.aaf8178
而值得一提的是，相比于清醒状态，小鼠在睡眠时，大脑中的神经元细胞和支持细胞体积都会减小，胞外空间因而扩大。到觉醒时，胞外空间则很快缩小。研究者推测，这种细胞体积的变化与细胞排出废物的过程有关。“我们相信这种依赖于睡眠-觉醒状态胞外空间变化在维持大脑功能方面有重要作用。”丁凤菲说，“但具体的状态转变机制还不清楚。”
不过，“通过操纵细胞外的离子组成，我们的确能够改变与觉醒和睡眠相对应的典型脑电波形及胞外空间体积。”她指出。从前人们认为胞外离子浓度的变化不过是睡眠-觉醒切换的结果，但现在看来，它们更像是睡眠-觉醒状态得以切换的原因之一。
从离子的视角探究睡眠
除了提醒睡眠研究者光把注意力放在神经元上是远远不够的之外，这项出人意料的发现也为探索睡眠相关状态的研究开拓了新的方向。在此基础上，“旨在开发新疗法来治疗失眠、嗜睡以及昏迷的研究将是非常有意义的。”丁凤菲告诉科学人，“不过，在应用到人类疾病之前，我们还需要做大量的研究。以更好地了解大脑处在不同的离子环境中时，在神经元活动之外还会发生怎样的变化。”
神经调节物质是怎样改变胞外离子浓度的？胞外离子浓度的改变会不会对大脑的其他活动有所影响？研究者目前确切无法回答这样的问题。图片来源：flynewsonline.com
也许有一天，饱受失眠困扰的患者也许可以通过构成简单的“沉睡鸡尾酒”安然入梦，而整日嗜睡的人们也能有更好的方法变得精神抖擞。那小小的离子变化中隐藏的秘密，或许将把我们带入一片前所未见的新疆域。
（编辑：Calo）
参考文献：
- F. Ding, J. ODonnell, Q. Xu, N. Kang, N. Goldman, M. Nedergaard. Changes in the composition of brain interstitial ions control the sleep-wake cycle. Science, 2016; 352 (6285): 550 DOI: 10.1126/science.aad4821