前些日子，国际顶级生物学期刊《细胞》上发表了一项新研究，推出一种可以直接观察DNA复制的新技术。一般来说，像这种基本上只会用在科研上的新技术对于学术圈子外的人也没啥直接意义，所以在大多数情况下这类研究也就我们这些科研狗会稍微关注一下。
不过这次似乎有点不一样，我只记得有一天我一觉醒来，突然发现我的朋友圈和微博都被一条新闻铺天盖地地刷屏了：
图片来源：kedo.gov.cn 微信
纳尼？这年头教科书真是一言不合就要改写啊。难不成我当年通宵复习的咖啡都白灌了吗？吓得我当场就把论文找过来看了一遍。看完以后我终于长吁一口气——本科的书看来并没有白念。
太长不看版
以前人们理解DNA复制的方式类似于“盲人摸象”——虽然效率低，也不是很精确，但是只要有足够多的“盲人”一起努力，大家充分交流一下，对大象的样子也能知道个八九不离十。
最近的新研究发现了什么呢？就相当于，科学家终于有办法睁眼直接看看大象的样子了。这当然会发现一些之前被忽略的小细节。不过，要说什么“教科书错了”，恐怕是言过其实了。
想仔细说清这事也不容易。咱们从头说起。
很多人可能都知道，我们体内有DNA，是一种由两条单链构成的双螺旋形的分子，可以根据“碱基互补原则”进行复制（不知道啥叫“碱基互补原则”或者啥叫“DNA复制”的只看太长不看版就可以了）。
DNA复制最最最简单示意图。图片来源：wikipedia
不过呢，知道下面这事的人就要少一些了——构成DNA双螺旋的两条单链的“方向”是不一样的。这咋理解呢？比如说一句话，我从左往右写，你从左往右读。那么现在我规定，我开始写你开始读的第一个字叫做5’端，而最后的那个字叫做3’端，这样DNA两条链大概是这么个关系：
供图：作者
然后我再规定，上面左边是5’端，右边是3’端，你可以直接读出来的那句话（那条单链）叫做“前导链”（Leading strand）；而下边那个左边是3’端，右边是5’端，你需要把它转个180°才能顺畅阅读的那句话（那条单链），叫做“滞后链”（Lagging strand）。
DNA怎么复制？
明白了这些专业术语，原来的“盲人”科学家们是怎么解释DNA复制过程的呢？
首先，一条双螺旋形的DNA分子，它的两条单链像拧麻花一样缠在一起，这个样子是不能复制的。所以第一步得把这个拧麻花给拆开。负责干这个事情的分子叫做“解旋酶”（Helicase）。
为了方便演示，先把DNA的双螺旋结构摊平。图片来源：Yourgenome.org
解旋酶把DNA双链拆解成两条单链。图片来源：Yourgenome.org
解旋酶把DNA双链拆开以后，分离的单链会先和一个叫做“引发酶”（Primase）的生物大分子结合。引发酶会给这个DNA单链装上一小段叫做“引物”（Primer）的RNA单链。有了引物，接下来才知道复制该从哪里开始。
引发酶给DNA单链装上引物，标明复制的起点位置。图片来源：Yourgenome.org
装上“引物”的DNA单链就准备好可以开始复制过程了。具体执行DNA复制操作的是另一种酶，叫做“DNA聚合酶”（DNA Polymerase）。
DNA聚合酶根据引物的指示，开始复制DNA链。图片来源：Yourgenome.org
DNA聚合酶有强迫症。它必须从5’端向3’端复制，不能反过来。对于前导链来说，这没有任何问题，解旋酶在前面开路，DNA聚合酶在后面复制，大家方向一致。
前导链的复制过程很顺畅。图片来源：Yourgenome.org
对于滞后链来说，事情就不太和谐了。解旋酶开路的方向和DNA聚合酶复制的方向是相反的。那怎么解决这个矛盾呢？方法也挺无奈，就是分段作业——先让解旋酶解开一段DNA单链，然后再从5’端向3’端复制一段DNA片段。就这样开一段，复制一段，再开一段，再复制一段，一段一段地把整条DNA单链复制出来。这里面的一个个小片段DNA有个专门的学名，叫做“冈崎片段”（Okazaki fragments）。
滞后链在复制过程中会分段作业，每一段都需要装一个引物。图片来源：Yourgenome.org
不过刚才说了，DNA聚合酶工作前需要一段RNA单链作为引物，所以每个冈崎片段的5’端也都有一个RNA单链，所以还需要一个“核酸外切酶”（Exonuclease）来把那些RNA单链清除掉，并由DNA聚合酶将清除RNA片段造成的空挡补上。
核酸外切酶从复制好的滞后链上“拆除”引物，DNA聚合酶再补全空档。图片来源：Yourgenome.org
最后，还要由一种叫做“DNA连接酶”（DNA Ligase）的大分子把整个复制好的DNA链都巡查一遍，连好其间所有DNA单链的缺口。
最后经过DNA连接酶的检查，整个复制工作就完成了。DNA：我复制一下容易吗我……图片来源：Yourgenome.org
不难想象，在复制过程中，滞后链比前导链要麻烦得多。如果让这里面各种生物大分子充分放飞自我地工作的话，前导链的复制进度无疑会大大超越滞后链，造成许多不必要的麻烦。所以在现实的细胞当中，上述各种解旋酶、DNA聚合酶、DNA连接酶，以及一些其他生物大分子实际上是组合成一种相当于“分子加工流水线”的大分子复合体，相互配合工作，尽量不要整出啥幺蛾子。所以合到一起看，DNA复制的过程差不多是这样的：
一个更写实的DNA复制过程。图片截自：imgur.com/S8QQRI4
这就是DNA复制的经典模型，简化版。
现在又发现了什么？
那么，《细胞》上这篇被媒体说成是“颠覆教科书”的论文做了啥呢？
通俗点说，这些科学家发明了一种特殊的显微技术，并且在体外重现了生物细胞内DNA的复制过程。之前这些理论模型都是过去几十年科学家们用各种间接手段得出来的，虽然这些理论经受住了时间的考验，不过毕竟是无图无真相嘛，说到底也只能算“假说”。这次，终于是眼见为实了。
既然有条件拍高清无码大图了，自然也可以顺带着看一看之前那些靠间接手段不容易弄清楚的细节。比如说，原来只知道前导链和滞后链因为速度不同，需要调控，但是具体是咋调控的就拎不清了。传统的理论对此有一些猜想，比如认为DNA复制过程中受到了一些精密调控，让前导链和滞后链复制的实际速度始终都差不多。而这次的研究发现，其实调控并没有这么死板。在长时间尺度下，两条链复制速度的确差不多，但是从短时间来看，前导链可以比滞后链快得多，也可以变得超慢乃至完全停下来，“等”滞后链赶上进度。此外，解旋酶有时也会慢下来等身后的聚合酶跟上自己，等等。
在这个信息泛滥的时代，教科书几乎是三天两头地“被改写”。我可以理解各种媒体自媒体为了抓眼球而标题党，不过对于一般的读者而言，遇到这种耸人听闻却又一知半解的“大新闻”，至少也请珍惜自己转发的权利。有句话说得挺中肯，重大的新闻过两天再看。你支持不支持啊？（编辑：明天）
参考文献：
- Graham,J. E., Marians, K. J., & Kowalczykowski, S. C. (2017). Independent andStochastic Action of DNA Polymerases in the Replisome. Cell, 169(7), 1201-1213.
- Yourgenome,(2017). DNA Replication. Yourgenome.org, available at www.yourgenome.org/video/dna-replication,last visit: 2017/6/27