星星之火，可以燎原，用这句话来形容流行性感冒病毒的爆发丝毫不过分。流感病毒非常容易变异，而且传播速度极快，人群对变异毒株几乎没有免疫力。因此，流感不仅每年都会发生不同规模的流行，特定时期还会发生全球性的流行。
凡事预则立，对付流感的最好方法是预防。这就需要我们准确预知下一季流感病毒的突变情况，并提前准备相应的疫苗。遗憾的是，现实相当骨感，按照现有的预测结果，即便疫苗包含多种抗原成分，也难以实现全面保护。
和极易突变的流感病毒作斗争，人类至今办法不多。图片来源：123rf.com.cn正版图片库
为此，科学家做了很多尝试，希望能够更早期更准确地预警流感病毒的突变情况。现在，他们可能获得了一种全新的思路。
流感防线并不坚固
20世纪以来，已先后发生过四次全球流感大流行，仅1918年的“西班牙流感”就导致至少2000万人死亡，超过第一次世界大战的死亡人数。此起彼伏的流感疫情带来了巨大的疾病负担，并造成了严重的社会影响，这也使流感成为最早建立全球监测网络（即Global Influenza Surveillance and Response System，简称GISRS）的传染性疾病。
GISRS的主要任务有两个：一是根据全球流感监测结果，每年2月和9月，分别针对北半球和南半球下一个流感季节的季节性流感疫苗候选株，进行预测性推荐；二是监测新型流感的发生，用以及时预警。今年3月2日，WHO在日内瓦召开会议，确认了2017—2018年间制备流感疫苗的毒株。
公正地说，GISRS在流感防控方面居功至伟，但距离全面保护仍有不小的空间。这一点从疫苗有效率就可窥见一斑。疫苗有效率是指与未接种疫苗的人群相比，接种疫苗人群疾病的下降比率。截至目前，2016—2017年流感疫苗有效率估计为48%。从2004年到现在，这个数字起起伏伏，大约介于10%—60%之间。
这其中，预测失准可谓流感疫苗防护力不足的主要漏洞。
回到病毒突变之初
大风起于青萍之末，任何一次流感疫情都有其始作俑者，病毒在宿主身体内部的演化细节，或许能够给毒株预测提供新的助力，并为防控流感带来更多启发。美国华盛顿大学基因组科学系的布鲁姆（Jesse D. Bloom）博士领衔的课题组对此展开了探索，他们的研究成果发表在今年6月出版的Elife杂志上。
通常情况下，对于平素身体健康的成人来说，感染毒性普通的流感毒株后，只需对症治疗即可，病程一般不会超过一周。对于研究者而言，想要在如此短的时间窗口内了解病毒的突变状况，就现有的手段，时长显然不够。
不过，在一些免疫力低下的患者中，流感病毒会存在数周乃至数月之久。定期采集这类宿主体内的病毒，并测序分析，科学家就有可能研究病毒在人体内的突变状况了。
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最终，有4名新近完成造血干细胞移植且又不幸感染了H3N2流感病毒的患者参与了布鲁姆的研究。在进行这类手术之前，医生通常需要使用化疗药物“清髓”，这个措施会使患者的免疫力在相当一段时间内处于较低水平，因此病毒会在他们体内存在很长时间。
研究者定期采集这4位患者的洗鼻液，共得到37份样品。为了确保数据结果准确，他们将每一份样品一分为三，而后分别从中分离流感病毒进行测序分析。在流感病毒的组成蛋白中，血凝素（HA）和神经氨酸酶（NA）对流行烈度的影响至关重要，编码这两个蛋白的基因也最易发生突变，因此研究者重点分析了这两处的突变状况。
最终，研究者共鉴定得到9处高频突变，其中有5处位于血凝素基因，3处位于神经氨酸酶基因。这些突变不但会在不同患者体内同时出现，而且当科学家将这些突变与全球共享禽流感数据倡议组织（GISAID）旗下的数据进行对比后，发现了更加惊人的结果：这些突变同样存在于引发疫情的病毒当中，而且在时间线上，前者的发生时间要稍早于后者。
也就是说，不同遗传背景的流感病毒在免疫力、疾病病程及严重程度各自不同的患者体内演化出了相同的突变，这些个别患者体内的突变位点又能在全球流感数据库中找到印证。
这一切是如何发生的呢？
见微知著，预测病毒演化方向的新希望
限于研究深度的不足，布鲁姆在论文中并未给出这一问题的确凿答案，但他认为，病毒的生存竞争与选择压力是造成上述现象的主要原因。
流感病毒的突变主要在复制过程中发生，携带着随机突变的子代病毒能否将这些突变“发扬光大”，取决于突变能否让病毒变得更具传染性，更具生存优势。
这场生存竞争如同体育比赛。在流感病毒这样快速突变且行无性生殖的巨大群体中，这样的赛事不仅全民参与，而且在以难以想象的速度昼夜不停地进行，优势战胜劣势、大优势战胜小优势的选择性清扫（selective sweep）会使得携带较优突变（即高频突变）的病毒在群体中很快占据统治地位。
如果研究者能在这些“地区冠军”（即在个体患者体内赢得生存优势的毒株）中找到赋予其竞争优势的命门所在，并预测出“世界冠军”（即引发大规模疫情的毒株）的特征，那么我们在人类与流感的博弈中无疑会赢得先手。事实上，布鲁姆的确希望他们的发现将来能够用于预测流感病毒的演化方向，并帮助其他研究者设计出更有效的疫苗。
不过，在论文中，布鲁姆也承认，他们的结果还比较初步，未来还需要在病程较短的正常患者体内观察病毒的演化。好在，随着新型研究工具不断涌现，开展这类研究已经变得越来越容易了。（编辑：odette）
参考文献：
- Xue K.S., Stevens-Ayers T., Campbell A.P., Englund J.A., Pergam S.A., Boeckh M., Bloom J.D. (2017 Jun 27). Parallel evolution of influenza across multiple spatiotemporal scales. Elife. 2017;6:e26875 DOI: 10.7554/eLife.26875