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【果壳网专访】巴里·马歇尔:幽门螺杆菌喝起来什么味儿?

为了给首届菠萝科学奖颁奖,大名鼎鼎的澳大利亚胃肠病学家、因发现幽门螺杆菌而获得2005年诺贝尔生理学与医学奖的巴里•马歇尔(Barry Marshall)前不久来到中国。果壳网特约记者@桔子帮小帮主 对他进行了一次专访,请他给我们讲讲,当初他一口气喝掉了幽门螺杆菌的培养液,那玩意到底什么味儿的?

巴里·马歇尔与桔子帮小帮主的合影。

巴里·马歇尔与桔子帮小帮主的合影。

肉汤味儿的自体实验

巴里•马歇尔(以下简称马):中国差不多一半人口携带幽门螺杆菌,只是他们都不知道。下次去医院我劝你去查查,哪怕没有胃疼的时候。因为最成功的那些细菌,是那些没让携带者得病的,它们就可以持续繁衍。人类100多年前就上了这么一课,很多染上结核杆菌的人都不死,就是偶尔咳嗽,这样就把细菌传染给其他人了。只有大概5%的人死去。幽门螺杆菌可能不像结核杆菌那么差,有的甚至从某种角度来讲对人还有好处。

果壳网(以下简称果):对人有啥好处?

马:它们会略微抑制免疫系统,也许会减少过敏的概率。要是免疫系统太强,可能会积极对抗幽门螺杆菌,但也容易因此溃疡;细菌想好好在你胃里待着,最好一生都待在那儿,不惹麻烦,就要抑制你的免疫系统,这样你就不会那么容易哮喘、溃疡。

果:刚才你说不是所有携带者都会发病,那你喝细菌培养液的时候,你怎么知道你会是那个幸运的发病者?

马:当年不知道喝了细菌之后会发生什么,我估计好歹有一天我得溃疡,得有50%概率吧,不过估计得等好几年,我没太想会病成啥样,就是喝个试试。结果5天之后我就病得要命。从中我得到的信息是,在人体里“接种”了细菌还是可以活蹦乱跳地正常待几天,没准3天吧,然后没准会恢复,这是我从我的自体实验中学到的。多数人不知道自己什么时候感染的,因为感染的时候往往还小,小时候总会出一些稀奇古怪的状况,第一次胃难受呕吐什么的,没准就是感染上了幽门螺杆菌,然后它们就在你胃里永远住下去了。

果:当时有没有想,要是没症状怎么办?研究怎么继续做?

马:我设想的状况是,细菌会在我胃里繁衍起来,不会觉得不舒服。但如果把显微镜伸到胃里,能看到很多细菌,尽管没发展成溃疡。还能看到白细胞在攻击那些细菌。这就说明疾病在胃壁里悄悄发展。这时候你不会有太多感觉,除非发展成溃疡。

果:这就是你当时的工作假说吧?

马:对,从一个健康的胃开始,细菌入侵,白细胞作出回应,过一段时间变成溃疡。当你特别老的时候,没准变成胃癌。

果:抗生素也不能完全杀死它们?

马:很困难,剩下一点,就可以再繁衍起来。

果:我做科研这会儿,不是要向你挑战哦(笑),样本量是个重要因素,可你做实验怎么就用了1个样本呢?所以你的发现存在相当大的偶然性。

马:哈,我的文章很出名,世上的研究n=1的可不多,确实是小样本量。问题是这就不是那么科学了,非常主观。可这件事的另一面是,研究人员在自己身上做实验,希望客观评价自己的症状,就能得到更多信息。想象一下,如果我在你身上做实验,我要先预测会看到什么症状,问你,你有这个状况吗,有那个状况吗。但你很可能有其他症状,我连想都不会想起问你。同时你也可能想,我还有这个问题,但肯定不是什么关键问题,算了别问了。可我是拿自己做实验,我就能直接思考,这个症状是由这个病导致的么,所以能得到更多细节,能作为一个很好的初步研究。第二年我们就用36个人做了实验。

果:他们都愿意像你似的喝那个……恶心的培养液么……

马:哈哈,得给钱。不过尝起来也没那么糟。培养基味儿很猛,特有肉味儿。我也不喜欢。就从生长细菌的平皿上刮点儿新鲜幽门螺杆菌下来,搅和在鸡汤似的培养液里。差不多有20毫升。一饮而尽。尝不出细菌来,就跟喝纯培养基差不多。

果:之前和之后需要特殊饮食么,好把它们养得舒服点儿?

马:那天早上我是没吃早饭,挺饿的。不过我为了让它们更容易在我胃里定居,先吃了几片西咪替丁,让胃的酸性稍微降一点。然后,看表到十点了,一二三,喝吧!等了俩仨小时才吃饭。之后不需要特别照顾这帮小家伙。随后几天我特关注自己的胃,它稍微——“咔”——一叫唤,我就赶紧警觉起来。我们知道幽门螺杆菌会制造二氧化碳、氨气、毒素,不过不是那么轻易会感觉疼,除非胃壁出现小孔,胃酸进去。过了四五天,我吃完饭觉得不太舒服,喝点水就歇着去了。两天后的早晨,一睁眼我就吐了,吐的都是水一样的东西。细菌刚在你胃里建立起菌落的时候,会产酸,胃功能变差,食物倒是下去了,但是会囤积酸和水,连续吐了几次都是这些。我妈妈和我爱人都说我的嘴闻起来好臭。

果:当时你是不是高兴坏了,等了这么多天,症状终于等来了。

马:没。一睁眼就跟怀孕了要晨吐似的,冲到洗手间。

“我到底怎么了,哦,我到底怎么了。”

“哦,我喝细菌来着……”

如果这是设计周全的实验,我该在床边放个瓶子啊。而且,我可不知道这就是症状。我周二喝的,下一个周四检查的胃镜,周五我跑到病理学实验室,好消息,好多细菌,非常严重的感染。我可激动了。

果:你咋知道能治好呢?

马:我用的菌株,是从我一个病人身上取的,我刚用某种抗生素把他给治好了,而且在细菌上测试过了各种抗生素的效果。所以我是有一定把握。

果:多大了当时?是不是年轻才敢这么做?

马:32。当年做事不考虑后果,后果来了再担心也不迟。刚才不是说周五看到结果了吗,我就算计着下一个周二要做更多详细实验。实际上周二我已经好转了。细菌确实不容易摆脱,可在另一些人体内却待不长。我就是。细菌不怎么适应。世界上多数感染幽门螺杆菌的人,总是从小持续不断接触感染源,比如他们生活的环境到处都是污染的水源,或者家庭成员很多人是携带者。所以他们每个月都会感染新的幽门螺杆菌。加上胃的免疫系统本来就不强,又没有其他竞争者——没多少细菌愿意活在人胃里,幽门螺杆菌就找到自己舒服的地方待下去了。

发现抗生素疗法

果:刚才你说是用抗生素把病人治好的,那时候人们都不知道是细菌导致,你怎么能给病人开抗生素呢?

马:1983-1984年那会儿,那些大教授、专家,很多都说不相信我们的理论。可是有些家庭医生说,太有意思了,我这儿有严重病人,不如试试抗生素,于是他们就把状况最差的病人介绍给我们。于是我们就给他们检查,发现了幽门螺杆菌就用抗生素,效果往往特棒。你可能又会说样本量也很小,但我们就是这样积少成多。而且为了客观,我们不单看症状,尤其要做活检,看到胃变正常了。

以前人们认为胃病和溃疡就是因为衰老,是一种自然的生命过程,没法治。在美国有一种粉色药水Pepto Bismol(碱式水杨酸铋),可以抑制幽门螺杆菌,不过是暂时的,并不是治愈。可如果你在粉色药水的基础上加上抗生素,1-2周就可以杀掉75%的幽门螺杆菌。我先拿这种方法治疗溃疡最糟糕的病人,当时所有人都说他们,该动手术。结果我只用抗生素,10个里面好了9个。你可能还会说“人数真少啊”,可其他人的治疗,10个里面好了0个或者1个。接着我就去找研究经费,最后在100个病人身上做了双盲测试。

果:这么多年了,细菌对从前用的抗生素产生抗药性了吗?

马:部分抗药性。1998-1999年的时候,大家发现用抗生素组和,加上抑酸药物,就能治疗90%的幽门螺杆菌,过了10年这个比例变成80%。很多医生,特别是欧洲和美国医生,说以前用2种抗生素和抑酸药物,现在得用3种了。

果:中国人吃抗生素没那么多,是不是耐药性就没那么普遍?

马:在中国现在还未必需要。这个道理是这样的,如果一个国家所有人都使用同样的抗生素,就容易产生抗性,欧洲就是如此,那10年10%的差别就是这么来的。我们可以算算,中国恐怕有5亿人口携带幽门螺杆菌,很多人没症状,每年只有2500万人吃抗生素接受治疗。其中500万有耐药性,需要其他治疗。很大的数目了,也许对中国人口来说不算很多。

果:耐药性或者对细菌的敏感度,和人种有关系吗?

马:没有。不过中国和亚洲的幽门螺杆菌是毒力格外强的一株,按说更容易给寄主惹麻烦,尤其是胃癌。20世纪之所以有更多幽门螺杆菌病例,是因为人们更健康了,吃得更好,蛋白更多,胃里更偏酸,免疫系统更强。溃疡发病是由于白细胞和幽门螺杆菌之间的对抗,酸的屏障,和强劲的免疫系统,二者不可兼得。免疫强了,有时候确实能把细菌都干掉,但也更容易发生溃疡。所以20世纪胃溃疡发病率上升并不是由于压力大。以前人们还饿肚子呢,营养跟不上,所以携带幽门螺杆菌不容易发展成胃溃疡,人们活得也不长,还没来得及发展成胃癌。

当年我开始做研究的时候,澳大利亚的幽门螺杆菌携带者差不多有40%,我还能做对照。后来在日本连对照也找不到,全都有幽门螺杆菌。胃癌是日本第一癌症,他们的溃疡发病率也高,正是他们发明了内窥镜,所以幽门螺杆菌应该是他们发现才合情合理。之所以没发现,就是因为每人都是携带者,研究人员看不出这种细菌有什么了不起。要知道我们聊的可是上世纪70年代,那会儿所有日本人都携带幽门螺杆菌,没人的胃是正常的。有趣的是,70年代一些中国医生发现能用抗生素治疗胃溃疡,可他们没有内窥镜,没法做深入研究,1982年的上海,有个医生的博士论文里也出现过幽门螺杆菌照片,可由于种种原因他也没能完成相关研究。

可以喝的疫苗

果:刚才你说在澳大利亚每个病人都是个实验,那目前有什么实验计划?

马:我一直都在用病人试各种新型的抗生素,有时候征求病人同意多取点组织,给细菌做基因组测序,没准能发现新基因,比如有的幽门螺杆菌不导致溃疡,有的会导致溃疡,比较两种菌的区别,就能看出到底细菌的什么基因同溃疡有关。

果:是什么样的基因?

马:幽门螺杆菌主要分泌两种毒素,一种注入细胞,让细胞更容易漏,细菌能从细胞里偷点离子和分泌的蛋白,这种毒素在中国的菌株里100%都有,欧洲菌株中只有60%有,这就是为什么中国的病更糟糕。第二种直接在细胞上打洞,抑制免疫系统。所以刚开始细菌来了,免疫系统去攻击它,人出现明显症状,之后免疫系统把它给压下去,接着细菌去分泌、抑制,再长起来,免疫系统再上来,如此反复。是共生的过程。回头你胃里不是一颗两颗,拿胃镜一看,是一层。就跟你去看橄榄球赛,要是沙门氏菌感染,就跟球场上20个球员似的;幽门螺杆菌——你转身,看看观众。

除此之外我还在研究,怎么利用幽门螺杆菌输送疫苗,要知道多数携带者都不发病,那就很有可能让菌在人体内生长几周而和人相安无事。我们在尝试不同的菌株,看哪些不会让人得病。

找出合适的菌株,就可以把你想要的蛋白克隆进去,做成食物,人们可以随便喝就相当于吃药了。比如流感发病了,现在很容易找到相关基因,克隆到幽门螺杆菌里。它们就可以在你胃里建立菌落。你的免疫系统发现菌,说:“你肯定得流感了!赶紧加班造抗体!”这比传统的打针容易多了,喝一次,过2周细菌感染自然消失,但这时你已经对流感免疫了。

果:把想要的基因克隆到幽门螺杆菌之后,它们会在表面表达你想要的蛋白,但是在胃酸里不会被降解吗?

马:不会。要是用的是益生菌,胃就会觉得它们都是食物,会和食物一样处理,所以要是用益生菌携带你要的蛋白,99%都被胃给消化了,不会有任何效果。幽门螺杆菌跑到你胃壁里,24小时都待在那儿;另一个原因是它们跑到粘膜层之下,免疫系统特别容易感受到它们。所以从前人们的想法是用益生菌做载体,把疫苗带入人体,结果非常难以实现,你的身体把它看成食物,直接给消化了。但用幽门螺杆菌的想法也不是那么容易实现,我的12个博士后工作了5年了。现在小鼠实验已经看到效果了,这证明理论至少是正确的。同时我们利用人来测试哪种细菌最合适。

果:怎么控制剂量呢?

马:幽门螺杆菌不喜欢氧气,所以不会到处跑,身体其他地方氧气太多了,它们只待在胃里,很安全,也不用担心剂量,如果我给你1颗细菌,一周后你来看我,胃里就达到10^9了。我们能控制的是表达蛋白的剂量,还可以用不同的食物控制。这也是用幽门螺杆菌的好处,它们就相对固定在你胃里,吃下任何东西都可以路过它们对它们造成影响。要是稍微有点失去控制,只要喝点pepto bismol就可以了。幽门螺杆菌可以在4小时之内诱导表达出90%的蛋白。比传统疫苗容易控制。

果:你已经知道幽门螺杆菌在人体会生长,正常表达你要的蛋白,还需要在人体实验什么?我想明确知道临床实验到哪一步了。

马:你说的那些在小鼠身上做就可以,我们已经对这些问题有明确了解了。可如果想在人身上实验一个新物种,也就是GMO(Genetic modified organism,遗传修饰过的生物), 它携带一种新的表面抗原,可能会有副作用,比如免疫反应,都要考虑到。我们还没在人体测试GMO。这步需要更多钱,如果要测试对流感的免疫,要把被试关在一个特殊的地方,让他们一直不离开,因为回头你要让他们接触流感病毒。

果:你为什么执着于喝的疫苗?估计多少年之后人们能喝上疫苗?

马:现在人都活得长了,有的疫苗是小时候注射的,50岁的时候需要追加免疫。水痘、甚至小儿麻痹症,都需要,所以针对老年人免疫将是一个市场。但大家不喜欢用针管注射,如果能把疫苗做在食物里,超市就能买到这些免疫加强剂,比如掺在酸奶里——这样疫苗的价钱还能下来,一杯酸奶多少钱,1块钱;打针却要25块。我们觉得大家会喜欢的。应该是一个巨大的市场。我希望10年后这个想法就能成真。

果:很期待。幽门螺杆菌还有什么其他医学用途呢?

马:我们还期待利用幽门螺杆菌抑制人的免疫系统,这块市场就远没有疫苗那么大了。但正因为受众少,没准还能更快成药,就跟试验孤儿药(用于预防、治疗、诊断罕见病的药品)一样,不用注册,连测试也不用做的那么透彻,患者通常会更愿意冒险尝试。

本文小题图来自:wetenschap24.nl/nieuws/artikelen/2005/oktober/Ziek-voor-de-wetenschap。

采访全记录:  

采访喝细菌求证胃溃疡的诺贝尔奖得主的上(下有八卦精彩内容哦)

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扩展阅读:  

《冒烟的耳朵和尖叫的牙齿——自体实验者奇闻录》

The End

发布于2012-04-24, 本文版权属于果壳网(guokr.com),禁止转载。如有需要,请联系果壳

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桔子帮小帮主

细胞生物学博士,果壳网研究员

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