DNA的开关由谁控制

DNA是由四个不同核酸排列组成的长链分子：腺嘌呤（adenine）、胸腺嘧啶（thymine）、鸟嘌呤（guanine）和胞嘧啶（cytosine）。DNA分子中的功能性片段被称作基因，而人类所有的DNA或所有的基因则称为基因组。

基因中核酸不同的排列组合方式决定了其编码的蛋白质。基因的开合状态也是可控的，这样机体得以保证在合适的时间空间表达特定蛋白质。为了控制其开合状态，最常见的要数表观遗传学机制（针对DNA分子的化学修饰，不改变其序列）。而表观遗传学机制中最常见的就是甲基团的增加或减少。甲基是由1个碳原子和3个氢原子组成的基团。通常情况下它会结合在胞嘧啶上。这种结合被称为甲基化，通常甲基化后的基因会被关闭。

老人与婴儿，DNA有不同

最近的研究表明，年龄的增长带来的DNA甲基化图谱的变化可能是引起包括癌症在内的多种疾病发病率随年龄增加的原因之一。为了研究DNA甲基化图谱如何随年龄变化，西班牙Bellvitge生物医学研究所 (IDIBELL)的表观遗传学家曼奈•埃特雷（Manel Esteller）领导的研究组使用了两组极端例子：一名新生男婴和一名103岁男性。

研究组分别从百岁老人的血液白细胞和新生婴儿脐带血白细胞中提取DNA。再用新技术全基因组亚硫酸氢盐测序（whole-genome bisulfite sequencing，WGBS）解读其甲基化图谱。在WGBS技术中，DNA分子被浸泡在亚硫酸氢钠中，亚硫酸氢钠能将未被甲基化的胞嘧啶转化为另一种叫尿嘧啶的核酸，同时对甲基化的胞嘧啶不产生任何影响。亚硫酸氢钠处理过后再行其他测序方法，得到胞嘧啶的位点即为原分子中甲基化位点。由此，我们能得到一张DNA甲基化的表观遗传学图谱。

研究组在美国科学院院刊（PNAS）在线版中指出，新生婴儿DNA甲基化水平（80.5%）要远高于百岁老人DNA甲基化水平（73%）。研究组同时利用WGBS技术对一名26岁男性的DNA进行检测，发现其DNA甲基化水平处于中间值（78%）。

甲基化，衰老和癌症的关键

埃特雷和他的同事仔细研究了新生婴儿与百岁老人DNA分子在碱基序列相同片段的相异之处。这样一来，表观遗传学造成的差异就得以凸显。该研究组发现了将近18000个分布在基因组中不同基因的差异性甲基化区域（differentially methylated regions，DMRs）。其中超过1/3的DMRs分布在与癌症风险相关的基因上。更重要的是，百岁老人中87%的DMRs是由于甲基团缺失，仅有13%的DMRs来源于甲基团的添加。

最后，为了扩大其适用范围，研究组测定了另外19名新生婴和19名89至100岁的老人的甲基化图谱。研究组得出结论，DNA分子中甲基化水平随着时间的推移而逐渐降低。埃特雷说，在百岁老人的体内，甲基的缺失导致某些基因重新被开启，这些在成年后被开启的基因往往与感染和糖尿病密切相关。与此相反的是，他们体内小部分添甲基化(从而被关闭)的基因则是本需要保持开启状态以抵御癌症的。

英国伦敦学院的癌症学家马丁（Martin Widschwendter）表明，这项新研究是第一次比较两组不同年龄实验者完整基因组的DNA甲基化图谱。马丁是研究甲基化与癌症关系的专家。他将DNA序列比作基因组的“硬件”，表观遗传修饰比作其“软件”，他认为埃特雷研究组的成果支持早期关于“衰老和环境影响会导致软件不断积累缺陷”的研究，而这些缺陷会引起“衰老相关的癌症和其他退化性疾病”。

本文编译自《连线》网站文章： How Aging Is Recorded in Our Genes