结核病的几度起落

结核病是世界上最主要的致死原因之一，仅2011年就导致140万人死亡，新增和复发病例多达870万例。世界上三分之一的人口都携带着这种细菌，但其中大部分人都不会发病。【什么是结核病？了解更多结核病常识，看 健康朝九晚五：结核离我们并不远 】

结核病的第一次大规模流行发生在18世纪末期、工业革命期间。欧洲和北美洲的大批乡村工人向城市迁移，于是贫困加上随之而来的营养不良和过度拥挤，为疾病的传播创造了理想的环境。但随着卫生条件、营养状况和医疗水平的改善，这场被称为“白色大瘟疫”的灾难开始慢慢退散。

“到20世纪40至50年代期间，形势看起来十分光明，”麦克休说道。于20世纪20年代初次投入使用的卡介苗也起到了一定作用。但现在卡介苗主要只对不具备传染性的儿童结核病有效，对成年人的结核病则没什么作用。真正击溃结核病的药物是1952年出现的异烟肼（isoniazid），以及1970年代出现的利福平（rifampicin）。“如果只看1950年代以后的结核病趋势，你会发现感染率一路暴跌。”麦克休如是说。

可是到了1980和1990年代，HIV出现了。“HIV的严重性让人无法小觑。”麦克休感叹道。结核病与HIV“结盟”后产生了可怕的杀伤力，加速了人体免疫系统的崩溃；感染HIV的人之后罹患结核病的几率比未感染HIV的人高出20至30倍。1993年，世卫组织宣布结核成为全球健康紧急事件。目前放眼全世界，结核是HIV感染者死亡的首要因素。

普通结核病的复苏为耐药性结核的出现奠定了基础。耐药性的出现主要是由于病人没能坚持完成整个服药疗程——药敏性结核病需服药6个月，而多药耐药性结核则需要20个月——这使得自然形成的耐药性突变病菌得以生存演化。在1990年代，多药耐药性结核的危险性进一步提高了，这种结核病对异烟肼和利福平均有耐药性。患上这种结核的病人需使用二线药物——一类叫做氟喹诺酮（fluoroquinolone）的广谱抗生素，或一些注射药物（丁胺卡那霉素、卷曲霉素和卡纳霉素）。与一线药物相比，这些药物的有效性较低，毒性却更高，所需治疗时间也更长。而广泛耐药结核甚至对氟喹诺酮和至少一种注射剂有抗性。广泛耐药结核首先出现在图盖拉菲里，2006年这种病例的报告震动了整个结核研究界和政界。

专家们一致认为自1990年代以来耐药性结核之所以呈增长趋势，是一些国家医疗系统基础建设（其中包括结核防治项目）的恶化所导致的——其中尤以前苏联解体后形成的多个国家最为严重。这种医疗系统的恶化意味着病人得不到诊断和治疗；在一些国家，抗结核药物为非处方药，人们滥用二线药物，加速了抗药性的形成。不幸的是，正当苏联和东欧的公共卫生系统处于崩解状态时，1995年首次出现于中国且常出现耐药性的恶性结核病“北京”亚型横扫了这一地区。“造成恶果的除了结核杆菌本身，还有它入侵时的‘天时地利’，在当时的俄罗斯，人们只能眼睁睁看着医疗系统崩于眼前却束手无策。” 麦克休说道。（到了2010年，全世界已经有约13%的结核病为“北京”亚型。）这些都能更好地解释为什么世卫组织的最新报告中说，广泛耐药结核最严重的地区为俄罗斯的阿尔汉格尔斯克州、白俄罗斯、爱沙尼亚、哈萨克斯坦、吉尔吉斯和摩尔多瓦。

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结核病的双重趋势。图片：WHO

人类的反击

在过去十年左右，药敏性结核和耐药性结核的治疗方法已经分化开来。药敏性结核的治疗只需做好病人的诊断和用药——现在人们明白了问题的严重性，也越来越重视这项工作。在联合国2000年制定的千年发展目标中，有一项就是在2015年之前控制并降低结核的发病率；2001年国际“遏制结核伙伴关系”建立，这一项目致力于集中政府项目、研究者、慈善基金、民间组织和私营企业的力量，共同对抗结核病。 各界努力的一大成果，便是在全球推行了“短程直接监督治疗法”（简称DOTS），这一策略由世卫组织提出，用以抗击药敏性结核病。一经确诊，病人便会接受一线药物的治疗，服药过程由卫生观察员亲往监督，以保证病人完成整个疗程。这一策略发挥了重大的作用，世卫组织称，按照目前的情势到2015年结核病死亡率将降低至1990年的二分之一。

可是想要控制耐药性结核，不仅需要重建基础医疗设施，还需要新的武器——如诊断技术、药物和疫苗。私营企业对投资研制这类药物缺乏兴趣，因为一旦这样的药物被研发出来，很可能会低价在贫困国家出售。“他们至少得保住成本。”美国马里兰州贝塞斯达美国国家过敏与传染病研究所所长安东尼·弗奇（Anthony Fauci）解释道。

在过去的约10年间，全球各个结核病项目都为研究投入了大量资金。1998年有了一项重大进展，来自英国辛格斯顿的惠康基金会桑格研究所的研究人员们发表了结核分枝杆菌的基因组序列，这使得其他研究者们可以找到并研究那些控制结核分枝杆菌毒性和其对免疫系统侵略能力的基因。2012年，位于美国贝塞斯达的美国国家卫生研究所（NIH）又启动了一项更大规模的基因组测序项目，这一项目的目标是找到抗药性的决定基因。“我们将利用新一代测序技术，对来自全世界的1000种结核临床样本进行测序，样本的来源地包括南非、韩国、俄罗斯和乌干达——耐药性结核严重的地区都是我们的采集地。”费希说道。

制敌的武器

目前有10种抗结核药物正在进行临床试验。我们的目标是找到对耐药性结核有效并且起效更快、副作用更小的成分，这样一来病人完成治疗的几率也会提高。比如麦克休和他的团队就正在非洲和亚洲进行临床试验，测试抗生素莫西沙星——其常见适用症为肺炎和皮肤感染——的药效。（研究的初步结果将会今年发布。）研究者们的另一项药物筛选工作，是利用一些比结核分枝杆菌致病性弱但繁殖力更强的分枝杆菌为实验对象，希望可以找到有效的药物，但这项工作进展缓慢、内容繁多，且具有一定危险性。“以前你只能听着一个药剂师对你说：‘我这有种能杀死大肠杆菌的分子。我很确定它也能杀死结核杆菌。但没办法验证我的想法。’现在可以进行试验了。”麦克休说。

赢得这场战争的关键是准确迅速地诊断出耐药性结核，而在过去五年间已经有几种测试手段投入使用。其中一种叫做GeneXpert，需时90分钟，采用的是一种基因扩增技术，用来侦测结核分枝杆菌特有的DNA序列以及与利福平抗性对应的序列。这一系统已经经过世卫组织认证，并获得了一个联合组织的赞助，但研究者们仍在寻找更简单更便宜的检测方法。

想要永久解决这个问题唯一的方法就是找到更好的疫苗。“如果终极目标是消除这种疾病，而非永远追在不同的耐药亚型后面补漏洞，我们就应该投入资金进行疫苗研究。”英国牛津大学的一名疫苗研究者海伦·迈克希恩（Helen McShane）说道。

2008年，欧洲委员会推动建立了结核疫苗启动计划（TB Vaccine Initiative），资金来源分别有欧洲各国、民间组织和私人捐助者。来自各界的努力使得有潜力的候选疫苗产品从2000年的0个增加到了如今的12个。

迈克希恩的团队正是MVA85A疫苗的研制者，这是目前已投入生产的结核疫苗中临床结果最为理想的一种。迈克希恩从15年前还是博士生时便开始了MVA85A的研究，这一疫苗中含有专门设计的病毒，可以增强已经被卡介苗激活的T细胞的活性。2009年在与南非结核疫苗项目的合作中，迈克希恩启动了一个大型二期临床试验，实验对象为南非的近3000个已注射卡介苗的婴儿；先期结果应该会在2013年第一季度出炉。同时，她和同事们还在南非和塞内加尔测试疫苗对HIV感染者的有效性。

可是这些努力足以解决问题吗？“很不幸，答案是不够。”日内瓦世卫组织总部结核部的实验室、诊断学和药物抗性项目协调员卡琳·威尔（Karin Weyer）总结道。2013年预计全年投入结核诊断和治疗的资金将达到48亿美元——但按预定计划到2015年之前用于结核防治的金额应达到每年80亿美元。2010年用于结核研究的6000万美元也比世界卫生组织估算的每年所需金额20亿美元少了一大截——而经济危机更是减慢了研究资金的增长。“我需要保持乐观，也很想保持乐观，”威尔说道，“但我们可用的资金跟在HIV上投入的资金相比简直少得可怜。”

可在此期间，细菌一点也没消停。去年12月，印度孟买的临床医生报告说出现了12名对所有药物均有抗性的结核病人，他们把这种结核病称为全耐药性（TDB）结核。几年前意大利和伊朗已经有类似的报告，但这次世卫组织意识到了事态的严重并展开了调查。2012年3月，世卫组织召集的40名专家给出结论，认为没有足够证据表明全耐药性结核与广泛耐药性结核有何不同。

麦克休也同意这个结论。但现有的证据已经足以鞭策他行动。他说，面对着日益严重的耐药性，研究者们有责任出力发声。“我认为，我们不能继续做那种躲在实验室里做些高级研究、并对自己的工作沾沾自喜的科学家了。是时候站出来了。”