现代神经科学发展以来，科学家们一直试图从各种层面探寻记忆的物质基础。记忆又可分成瞬时记忆和长时记忆，它们就好像内存和硬盘一样，通过大脑的生理变化来储存信息。来自斯托瓦斯医学研究所（Stowers Institute for Medical Research）的考希克·西（Kausik Si）教授实验室的研究团队发现，长时记忆的形成与一种和朊病毒类似的蛋白质Orb2密切相关。近日，他们在《PLOS Biology》上发表了有关Orb2最新的研究进展[1]，揭示了神经细胞对Orb2的调节机制。
朊病毒（prion）是一类特殊的蛋白质。它们拥有同样的序列，却能折叠成两种不同的构象；其中一种能诱发另一种变构或聚集，从而失去功能。因为这种折叠模式能够传播，它的最初发现者史丹利·普鲁辛纳(Stanley Prusiner)把它叫做“朊病毒”，意思是能传染的蛋白质。许多脑部病变都与朊病毒有关，包括疯牛病和克雅二氏病——在没有控制机制的情况下，异常折叠的少数引起大量正常的蛋白质沉积而失去功能，从而让它们“生病”。
与朊病毒类似，Orb2蛋白也能够改变构象，发生聚集。Orb2的两种构象分别叫做Orb2A和Orb2B。而与致病的朊病毒不同的是，细胞内有精细的系统来调节Orb2这两种状态的浓度。Orb2B普遍存在，而Orb2A则是能引发聚集的“种子”。这些“种子”的寿命很短，通常降解一半只需要1~2个小时，在胞内的含量也很少。如果让果蝇合成的所有Orb2都不具备“变身”成为Orb2A的能力，它的长时记忆将大大受损。
为了进一步了解果蝇如何调控这些与朊病毒类似的蛋白，研究人员们用蛋白质组学的方法筛选出了一批能够与Orb2相互作用的蛋白质，并按照功用将它们大致分了类。他们发现，一个叫Tob蛋白的含量与Orb2A的含量紧密相关——它能稳定Orb2A，还能强化Orb2A引起的聚合效果。在酪胺（一种神经递质）水平高时，Tob与Orb2聚合体的含量会大大上升。不仅如此，Tob对Orb2稳定性的调节作用还受到细胞内其它信号的“指挥”。果蝇记忆的稳定形成依赖于蕈形体（昆虫脑中对嗅觉识别和记忆有重要作用的一对结构）中Tob的正常活动。
Tob蛋白（绿色）与Orb2A（红色）结合，并让Orb2A的浓度增加，促进Orb2蛋白（黄色）构象变换和寡聚化。图片来源：Nicolle Rager Fuller, Sayo-Art.
细胞中有着很发达的通信网络，各个级别的蛋白质“信差”们在收到上个驿站的指示之后，通过生化反应将此传给下一些驿站和信差；这其中，磷酸化和去磷酸化可谓是最常用的一种“鸡毛信”。Tob蛋白在神经细胞中普遍存在，如果没有信差告诉它什么时候发挥作用，它对Orb2的影响就没法顺应需求。西教授的团队发现，磷酸酶（能去掉磷酸基团）PP2A和激酶（能加上磷酸基团）LimK能相互配合，调节Tob和Orb2的作用。PP2A能减弱Orb2A的稳定性，未被磷酸化的Tob能与Orb2A“同舟共济”，两者通过结合保持稳定。而LimK能通过磷酸化Tob和Orb2A，招募更多的激酶给它们“鼓劲”，促进它们引发向Orb2B的方向进行变构并聚集，而Tob完成任务后，便功成身退被降解掉。同时，Tob也能反过来影响LimK对Orb2A的作用。
Orb2寡聚化过程的模型示意图。图片来源：White-Grindley E, Li L, Khan RM, Ren F, Saraf A, et al. (2014) PLoS Biol 12(2): e1001786.
如此一来，Orb2两种构象存在的量在细胞中能受到时间和空间上的精细调控，着实为长时记忆的形成和维持提供了神经基础。不仅在果蝇中，在小鼠和人类的神经系统中也能发现类似的蛋白质；这种机制或许在许多生物中都是相似的。西教授透露，他们下一步打算继续探究Orb2如何发挥作用，让神经系统建立长时记忆的。到那时，长时记忆背后的故事又要翻开一个新章节了。
参考文献：
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White-Grindley E, Li L, Khan RM, Ren F, Saraf A, et al. (2014) Contribution of Orb2A Stability in Regulated Amyloid-Like Oligomerization of Drosophila Orb2. PLoS Biol 12(2): e1001786. doi:10.1371/journal.pbio.1001786
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