为什么红辣椒尝起来火辣辣？了解其中的机制，能为慢性疼痛、肥胖症、甚至癌症的治疗提供新的方法。图片来源：lenta-ua.net
（文/Moheb Costandi）起初有一种欢愉的刺痛感，随后你的整个口腔会有着火一般的烧灼感。你大汗淋漓，眼泪与鼻涕横流。你喘着粗气喝水，却感觉没有东西能浇灭这团火焰。然而一旦这种痛感消退，你就怀疑自己会在下次寻找更大的刺激。
享用过咖喱的人都知道这种感受。数个世纪以来，大厨们一直在运用红辣椒和其他辣椒来调配他们的烹饪试验。但直到大约十几年前，科学家才开始理解我们如何品味辛辣食物。现在，他们不但知道怎么解释红辣椒和青芥末的火热感，也能解释薄荷脑之类的香料如何产生冰凉感。
该发现的意义不仅局限于食物烹饪。同样的机制构建了身体内部的“测温仪”，一些动物甚至利用这个机制在黑暗中视物。理解这种机制，让小小的红辣椒开启了研究的新领域。这个领域的内容很丰富，涉及到慢性疼痛、肥胖症和癌症等等。
故事要从1997年说起。虽然长期以来人们都在尝试推测辣椒火热感的来源，但直到这一年，美国加利福尼亚大学旧金山分校戴维·朱丽叶斯（David Julius）的团队才第一次发现，其关键组分辣椒素（capsaicin）是如何“点燃”我们口腔的。我们绝大多数的感觉取决于特定细胞表面的特定“通道”，每一个通道与不同类型的刺激相关。当这个通道被激活时，细胞上的孔打开，允许电荷以离子形式（带电粒子）流入。这些离子通道常在神经上发现，离子的流入能引发电脉冲。
与辣椒素对应的通道可能有很多，但经过一些精妙的基因学研究，朱丽叶斯将它确定了下来——就是被称之为TRPV1的通道。至关重要的是，朱丽叶斯随后指出，这个通道与令人难受的高温（大约43℃以上）相关联，这样的温度足以损伤组织。这就简单明了地解释了，为什么吃红辣椒的感觉像是把口腔点着了似的。
先前人们就认为，其他的TRP通道与一系列感觉有关，但发现它们构建了我们的内部测温仪，这还是第一次。没过多久，相关的蛋白质通道就被人发现，可以用来解释其他温度和食物相联的感觉。比如2002年，朱丽叶斯发现了TRPM8通道，该通道会被相对冰凉的温度所激活，对应的温度大约是10℃到30℃。这个通道也能被薄荷脑激活，从而给人带来冰凉感。
我们体内不同的TRP蛋白对应于不同的温度范围，也能被不同的食物激活。因此，红辣椒才会火辣辣，薄荷才会凉丝丝。图片来源：《新科学家》
温度感知
在识别了TRPM8通道后，朱丽叶斯和他的同事对一批小鼠进行了基因工程改造，进行了下一步试验。这些小鼠携带了该通道基因的两份有缺陷的拷贝，正常情况下这个基因编码的是该通道的蛋白质。随后他们将这些小鼠置于有两个小隔间的盒子中，每个小隔间的环境温度不一样，藉此来测试动物对寒冷的敏感度，并与那些正常的同窝幼崽的行为进行对比。
试验结果显示，正常的小鼠有一种强烈的选择偏好，即选择温度保持在30℃的小隔间，而基因工程改造过的小鼠能长时间欢实地待在较冷的小隔间里，只有当温度低于15℃之后才倾向于选择暖和的小隔间。同时，比起正常的同窝幼崽，它们识别冰凉和温暖表面的能力要弱很多。
研究者正在填补我们对身体恒温器理解的其他空白。他们的研究使得我们清楚认识到，有些动物进化出了令人惊奇的恒温机制。比如，响尾蛇和吸血蝙蝠就有一种极度敏感的TRPA1通道的变体，这种通道变体与大约10℃的温度相对应，与它们的红外热成像系统相协作。
然而，这种对感觉的新理解只引起了一半的兴奋，正如随后所显露的那样，这些通道的职责很广，很可能在一系列紊乱中发挥作用。在与痛觉刺激对应的神经上发现这些通道，引起了人们特别的兴趣——这些通道可以起到一种开关的作用，能放大或降低神经的敏感性。当这些机制由于特定的变异而起反作用时，即使在最轻微的温度变化也能产生剧烈的疼痛。但另一方面，这些通道为研究新型镇痛剂打开了一扇充满希望的大门，利用这些通路作为控制疼痛的切入点，具有潜在的可能性。
最初，绝大多数的研究着眼于TRPV1——朱丽叶斯发现的第一个通道。不幸的是，通过这个途径来改变痛觉远比开始看起来要困难，因为人们很快就发现，潜在药物会产生不需要的并可能有危险的副作用。因为TRPV1与高温监测有关，任何封闭它功能的东西都会使得人们对造成疼痛的高温不够敏感。这意味着会更容易受伤，比如在淋热水浴时烫伤自己。此外，鉴于该通道与核心体温调节相关，封闭这个通道的药物能导致危险的高烧。“每一个主要的制药公司都挤进来了，”英国伦敦大学学院的疼痛学家约翰·伍德（John Wood）说，“投入了大约600亿美元用来尝试制造基于TRPV1的药物。我们制造了数百个候选药物，并仔细研究了它们的特征，但没有一个是有用的。”
这样的问题让许多研究人员灰心丧气，但是如果我们更好地理解这些通道与它们临近环境的相互作用，也许还有办法。2013年，英国剑桥大学的彼得·麦克诺顿（Peter McNaughton）及其同事发现了一种蛋白质，能在发炎时调节TRPV1的功能。这种被称为AKAP79的蛋白质，似乎能将细胞的分子转变为特定构造。“它能将一些信号通路的组分聚集到细胞内的合适位置，以便在通路开启后能整装待发，”同在剑桥大学领导这项研究的琼·贝特西（Joan Btesh）解释说。当这种蛋白质过量时，TRPV1通道产生神经脉冲的阈值会降低。这就意味着，通常无害的温度会让人感觉到疼痛——这便是慢性疼痛的一系列问题，包括纤维性肌痛、偏头痛以及某些损伤。
研究与红辣椒有关的TRP蛋白，已经成为医药界的一大热门方向，有望开发出针对慢性疼痛、肥胖甚至癌症的新药物。图片来源：《新科学家》
嘴角流涎
幸运的是，应该会有途径能够逆转这个效应。麦克诺顿和贝特西的团队发现了一种化学物质，可以阻止AKAP79蛋白与TRPV1蛋白通道的结合，从而减少与炎症相关的疼痛。而且至关重要的是，它不会减少对热度的敏感性。贝特西说：“通过封闭两种蛋白的相互作用，我们减少了与刺激相关的可用TRPV1通道的数量，并防止已经位于细胞膜上的通道发生修饰。”到目前为止，小鼠试验是肯定这一点的。
其他人正在寻找将这些药物小范围运用于身体的方法，以制造更好的局部镇痛剂。目前，牙医用的局部麻醉药有一个很不愉快的效果，那就是它放倒了你所有的神经细胞，包括那些与肌肉运动相关的神经，让你的面部暂时麻痹。其中一个解决方案就是，运用红辣椒中的辣椒素或者相应的分子，作为一种优先关闭疼痛神经的钥匙：通过临时打开热通道，建立一个镇痛剂的入口，随后在细胞内以自己的方式起作用。由于与肌肉运动相关的神经没有相同的受体，它们就不受到影响，因此受药者就不至于口水横流了。
考虑到神经细胞上有许多温度通道，因此可能还会有许多其他靶点。举例来说，在许多疼痛状态下，比如骨关节炎，众所周知降温有一定的镇痛效果，且对炎症有舒缓作用。这很可能与TRPM8有关，但其他的TRP通道也可能会起作用，因而情况相当复杂。鉴于这些通路过于活跃可能会引起对寒冷的过度敏感，想找到一个舒服的平衡点不太容易。
与此同时，其他研究人员正在研究如何利用这些通道来对抗肥胖。其中一个思路是，利用这些通道扰乱身体的恒温器，以控制能量消耗，从而燃烧多余的体重。很明显，这必须很谨慎——除了可能出现那些在缓解疼痛研究中遇到的危险，其益处也是不可预测的。例如，你可以认为破坏热度感受机制能够使其产生处在寒冷温度时的反应，激发自动机制以燃烧更多热量来补偿。但是动物研究的结果是矛盾的：一些研究中，缺乏TRPV1受体的小鼠体重减轻，而在另一些试验中体重却在增加。
温和地刺激TRPV1受体，可能是一个解决方案。举例来说，激活TRPV1通道似乎压制了脂肪细胞的产生，而这种细胞专门以脂肪的形式来储存能量。其他研究则暗示，刺激该通道能燃烧已经形成的脂肪。由于它与味觉有关，可能对饭后饱腹感也有贡献，可以防止我们吃得过多。
虽然准确原因还在讨论，但到目前为止，人体试验是充满希望的。举例来说，实验对象每天摄入一定常规剂量的辣椒素，能量消耗会出现适度的增加——足以在数月后产生稳定的体重减轻。
也许最为惊人的发现是，这些通道可能与肿瘤生长相关。比如说，TRPM8，允许我们品尝薄荷的通道，已知在前列腺癌中有着异常高的含量。癌症越严重，这种蛋白在癌细胞中含量就越高。动物研究揭示，这个通道可能与引起细胞分化的细胞信号通路协作。由于这些通道也在血管上皮细胞中发现，它们通过促进滋养肿瘤的血管形成，可能对癌症的扩散也有贡献。
因此以TRPM8离子通道为靶点，可以提供一个控制癌细胞增长的方法。其中一个实验表明，抑制TRPM8活性的化学物质能减缓在培养皿中生长的前列腺癌细胞的增殖速度。这样的试验会最终有望产生阻止癌症扩散的药物。事实上，有一项临床试验正在进行中。
朱丽叶斯最初的研究只是想揭示红辣椒导致火辣的秘密，而现在这些前景已远远超越了这个目的。曾经看起来像是咖喱大爱的好奇心，如今却在医疗事业上刻上了浓重的一笔。
目前至少有一件事我们可以确定，那就是现在的医药领域，几乎没有哪个领域的研究能这么热门了。
编译自：《新科学家》，Curry cure: Chillies are the hot new thing in medicine
扩展阅读
比分娩还惨
极度的热或冷会让我们所有人感觉到疼痛，但是对一些人来说，即使是很小的温度变化也会很难受。2010年，英国伦敦大学学院的约翰·伍德及其同事在一户哥伦比亚家庭中，识别了一种称为家族偶发性疼痛综合征的疾病，他们自述有严重的疼痛综合征。
“在变冷或疲劳的情况下，这些人会遭受胸痛的折磨，能他们疼晕过去，”伍德说，“他们要两个小时后才能缓解过来，但已经疼得精疲力竭。女人们则说，这种疼痛比分娩时还厉害。”
伍德的团队在对该家庭成员的基因组测序后，识别出TRPA1基因上的一个突变，看起来是这个家庭悲剧的幕后元凶。这个基因编码细胞表面的受体蛋白，或称为通道，先前认为与极冷的温度相关。伍德及他的同事们所识别的这个突变，不是使TRPA1失效，而是使这个通道更为敏感，因此TRPA1蛋白质在应该休息时却变得很活跃。
伍德补充道，这种疼痛综合征可能是发现这种突变的哥伦比亚家庭所独有的。所以即使这个研究给出了有益的洞见，即疼痛与TRP通道相关，医药公司也不太可能会花钱来研发缓解这个家庭急性不适的方法。
他们叫他冰人……
维姆·霍夫（Wim Hof）这位59岁的荷兰人，有着非凡的长时间抵御极低温度的能力。这种能力让他获得了至少20项的世界纪录。2009年，霍夫用两天时间就完成乞力马扎罗山的登顶，除了一条短裤什么都没穿。同年晚些时候，他在芬兰纬度高于北极圈的地方跑完了全程马拉松，温度大约-20℃——同样，仅穿了短裤。2011年，他打破了自己保持的冰水忍耐的世界纪录，浸没在冰水中长达近2小时。
被称为“冰人”的维姆·霍夫。图片来源：rnw.nl
霍夫将这归于自己用意识控制肉体功能的能力。“精神战胜物质，”他说，“我通过呼吸训练学习控制神经、心血管和免疫系统。这使得我能在寒冷中停留更长时间，忍受更大的疼痛。”
霍夫的声明得到了科学证据的支持。荷兰奈梅亨拉德邦大学2012年的案例研究指出，他的冥想法看起来能产生受控的压力反应，减少通常来自于冰冷天气的不舒适感。
基因学很可能也起到了一些作用，因为有个特定的基因能产生寒冷敏感度的个体差异。这个基因编码一种受体蛋白或通道，称为TRPM8，通常存在于疼痛感受神经纤维的亚组中。特定的TRPM8变体可以使人们对能产生疼痛的低温更敏感或更不敏感，有某些突变甚至可能使人们对低温彻底没有感觉。
“我还不知道任何人类TRPM8基因的可识别的突变，”美国加利福尼亚大学旧金山分校的生理学家朱丽叶斯说，“但是一些人，比如霍夫，听起来像是可进行DNA测序的合适人选。”