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世界首例生物肢体:实验室里“种”出的大鼠前肢

Alulull/译)猜猜上图中的物体是什么?这看起来像是一截被砍断的老鼠爪子,不过正确答案可能比你想象的更加振奋人心:这截大鼠前肢其实是科学家们在实验室中用活体细胞培育出来的人工产物。尽管尚不完美,但这一技术可能会在未来帮助人们研制出真正具有生物学功能的义肢。

 “我们目前将研究的重点放在前臂与手掌上,用于模型系统的建立与基本原理的验证。”波士顿马萨诸塞州综合医院的哈拉尔德·奥特(Harald Ott)是培植这条大鼠前肢的主要功臣之一。“不过,同样的技术还可应用于腿和胳膊等其他四肢部位。”

“这就像现实版的科幻小说。”佛蒙特大学医学院的丹尼尔·维斯(Daniel Weiss)如是说,他正在研究肺脏的再生。“这是一项激动人心的新技术,但如何制作一条功能齐备的肢体将是一大挑战。”

许多接受了截肢手术的患者身上安装的义肢在外观上毫无问题,但却无法像真正的四肢那样发挥功用。现在,市面上又出现了一些利用仿生学的人工义肢,它们可以发挥功能,但不自然的外观依旧是个硬伤。手部移植手术是另外一种解决方案,目前也有不少成功的案例,但为了防止身体出现排异反应,接受移植的患者也需要终生服用免疫抑制药物。

而生物肢体(biolimb)一旦成功,以上诸多问题都将迎刃而解。这种肢体由患者自身的细胞“培植”而成,因此不需要免疫抑制药物的辅助,而且它在外观和运动功能上都将与自然状态的肢体十分接近。

“这是对生物肢体培育的初次尝试,而且据我所知,目前尚无其他技术培养的复合组织能够达到我们的复杂度。”奥特说。

如何做出一条前肢?

制作这条大鼠前肢的技术叫做“decel/recel”(分别是decellularization和recellularization的缩写,意为“脱细胞化”与“再细胞化”),之前在实验室中,这种技术已经被用于研制人造心脏、肺脏和肾脏。利用该技术制作的一些简单器官——例如气管和声带——已经被用于移植手术,并在不同程度上取得了成功。不过,它也遭到了一些非议。

人造器官的第一步是“脱细胞化”:供体的器官/肢体经过去垢剂处理,剥离了全部的软组织,仅留下由惰性的胶原蛋白构成的器官“支架”,从而完好地保留它们原有的复杂结构。在此次培植大鼠前肢的实验里,血管、肌腱、肌肉和骨骼处的胶原蛋白结构在此步操作之后被存留了下来。

第二步就是“再细胞化”,这时要将接受移植个体的细胞“种”在“器官支架”上,然后将它们放在生物反应器中培养,让新的组织细胞依附支架生长起来,最终使器官重新恢复“有血有肉”的状态。最终,新的器官上不会留下任何带有供体细胞特征的软组织,所以它也不会被到受体的免疫组织识别为“异己”。这样一来,排异反应就可以避免了。

同样是利用脱去细胞再培养的方法,造出一条前臂可比培养气管难得多,因为前者需要培育更多种类的细胞。为了解决这个问题,奥特首先将脱细胞后的大鼠前肢“骨架”置于生物反应器当中,并利用一套人工循环设备为其提供养分、氧气以及电刺激。随后,他将人类内皮细胞注入血管的胶原支架,1个小时之后,内皮细胞重新附着在血管表面。这一步非常关键,他说,因为这样能使新长出来的血管更加结实,而不会在内有液体循环的情况下出现破裂。

接下来,他将小鼠成肌细胞、小鼠胚胎成纤维细胞以及人类内皮细胞混合在一起,注入前肢支架中原本被肌肉组织占领的空位。2~3周后,血管和肌肉的重建完成。最后,奥特给前肢实施了皮肤移植手术,终于大功告成。

不过,这条前肢的肌肉能用吗?为了验证这一点,研究团队利用电脉冲刺激肌肉,发现大鼠爪子真的会做出抓握动作,而且肌肉的强制性张力达到了新生大鼠肌肉的80%。“这说明我们能实现手掌的弯曲与伸展。”奥特说。他们还为若干只大鼠进行了移植手术,实际检测了这种生物肢体的功效。血管连接完成后,受体大鼠的血液顺利流入了人造前肢的血管,并且能记录到血流的脉动。不过,他们并没有在活体大鼠上测试肌肉运动功能或排异反应。 

前路漫漫

奥特表示,尽管他们已经完成了近百条大鼠前肢的脱细胞化,又给其中至少一半的支架“种”上了新的细胞,但目前需要做的工作还有很多。首先,他们需要在肢体里种上组成硬骨、软骨等其他组织的细胞,观察这些细胞能否再生。下一步,他们必须证明神经系统也能完成重建。前人的手部移植手术结果表明,受体的神经组织能够延伸并穿入新接上的手掌,最终实现对新器官的控制。而人工培植的生物肢体是否也能做到这一步,还有待进一步实验验证。

除此之外,奥特和同事们还在论文中展示了灵长类动物前臂成功被脱细胞化(见下图)的成果。目前,他的团队已经开始在灵长类动物的“支架”上培育人类血管细胞,这是通往人类生物肢体技术的第一步。与此同时,他们也开始在大鼠试验用人类成肌细胞替代小鼠成肌细胞并观察效果。不过,奥特指出,大量的后续工作必不可少,在满足人体测试要求的生物肢体出现之前,我们至少还需要等上10年。

脱细胞处理的灵长类肢体。

“这是一次值得瞩目的进步,而且具备坚实的科学基础,不过,哈拉尔德的团队还需要解决一些技术上的难题。”宾夕法尼亚州匹茨堡大学的史蒂芬﹒巴蒂拉克(Steven Badylak)评论说,他曾经在猪肌肉组织制成的支架上进行移植体培育,并在13名病人当中成功实现了腿部受损肌肉的再生。“在所有这些问题当中,血液循环可能是最棘手的一个,而且你必须确保内皮细胞能覆盖到最细小的毛细血管,这样它们才不会塌陷并导致血栓,”他说道,“不过,将已知的生物学基本原理投入实际应用其实是一个工程问题,工程师们就是这么做的。”

其他一些研究者提出了更多批评意见。“对于手这样的复杂器官而言,其中的组织和结构实在太多了,因此这种方法肯定是不现实的。”奥地利维也纳大学的奥斯卡﹒埃兹曼(Oskar Aszmann)说,他曾经发明了一种可以用“意念”控制的仿生手。“而且,要想让一只手实现有意义的功能,就必须让它长满成千上万的神经,这在目前依旧是一个无法逾越的难关。所以,尽管这是一项很有价值的工作,但它在当前只能停留在基础研究阶段,而无法进入临床实践。”

奥特设想,将来人类的器官捐赠计划或许也将囊括四肢捐赠。用于再生血管的细胞可以从受体的小血管中获得,而肌肉细胞则可从大腿等部位的大型肌肉中取得。“如果提取大约5克(的肌肉组织),就能从中培养出人类骨骼肌成肌细胞。”

仅仅在美国就有150万的截肢者,因此此项肢体再生研究具有重要的意义,奥特如是说。“目前,如果你失去了胳膊腿,或是因为癌症治疗、烧伤等缘故损伤了部分软组织,能供你选择的治疗方案是很有限的。”(编辑:窗敲雨)

本文主要编译自World's first biolimb: Rat forelimb grown in the lab,部分段落根据原论文进行了一些增补。文中图片来源:B J Jank, Ott Laboratory。

The End

发布于2015-06-16, 本文版权属于果壳网(guokr.com),禁止转载。如有需要,请联系果壳

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Andy Coghlan

《新科学家》作者

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