杰西·基辛格（Jesse Gelsinger）是第一个有记载的死于基因疗法临床试验的患者。
而吉姆·威尔森（James M. Wilson）是他的医生。
那是在1999年，宾夕法尼亚大学的遗传学教授吉姆·威尔森是第一批尝试使用基因疗法的研究者。这种疗法的原理非常漂亮：既然很多遗传病患者之所以得病，就是因为体内缺乏某个正常的基因；那么我们把正常基因引入进去，不就从根本上解决了问题吗。
“我第一次听说基因疗法的概念时，觉得它有一种简洁的美。它有潜力从根源治疗疾病，”吉姆说，“但实际上，它比我们想象的要复杂得多。”
然而在1999年，没有人意识到这一点。
吉姆是最早尝试用基因疗法治疗人类疾病的科学家之一。图片来源：xconomy
那年，时任宾大人类基因疗法研究所负责人的吉姆开启了一项基因疗法的临床试验。他们招募了19名患有“OTC缺乏症”的病人。OTC是“鸟氨酸氨基甲酰转移酶”的缩写，它虽然名字拗口，却是人体内部复杂生化反应所不可或缺的一部分。由于缺乏OTC基因，他们无法合成这个酶，无法降解体内代谢产生的氨，从而导致毒素在体内积累。
而宾大的科学家们改造了一种弱化的病毒，它们能将正常的OTC基因引入患者的肝脏。他们希望这个正常基因能够在肝脏里合成出正常的酶，恢复肝脏代谢氨的能力；但是在此之前，他们必须在人体身上对这种疗法进行安全测试。
利用弱化病毒来引入基因，这种技术在细菌里已经使用了三十多年，也做过数不清的动物实验了。没人预料在实验中会发生什么特别值得关注的事情，事实上也确实没有——直到整个项目进行到倒数第二名患者，杰西·基辛格。
那年杰西18岁，喜欢摩托车和职业摔跤，以及按照他父亲的说法，“没有一丝一毫的远大志向”。他患有OTC缺乏症，但并非遗传而来的——他是在胚胎期间遭遇了一次罕见的突变。也因此，他的症状并不严重，只需维持低蛋白饮食加上每天服用32片药。他知道这一疗法对他自己没有什么好处，但它一旦成功就能挽救其他的重症患者，或许将来也能让他自己免于药物和严格饮食之苦。
“最糟能糟到什么程度呢？”在出发前往宾大之前，他对一个朋友说。“我死掉，是为了孩子们而死。”
1999年9月13日，他接受了弱化病毒的注射。
四天之后的9月17日下午2:30，杰西去世了。死因是严重的免疫反应导致多重器官衰竭和脑死亡。
所有的医生都束手无策。
免疫系统是一个庞大而微妙的组织。它要负责在每天接触的百千万分子中找到不属于自己身体的那些，进行恰到好处又不过分的回击。下手轻了，就会放任病原体入侵；下手重了或者不准，就会损伤自己的躯体甚至导致死亡。它并不总是能成功，哪怕是在人类医生的帮助下。
宾大的研究者已经反复测试过他们的弱化病毒载体，用过小鼠、猴子、狒狒和人类。此前他们见过一些类似流感的副作用，有时伴随轻度的肝脏炎症，这些症状总会自行消失。然而杰西身上却发生了没人预料到的连锁反应：黄疸，凝血失调，肾衰竭，肺衰竭，直到脑死亡。研究者猜测是使用的病毒引发了出乎意料的大规模炎症反应——一场“免疫暴乱”。但他们不完全清楚为什么会这样。
无论如何，研究者们是太乐观了，对基因疗法的免疫复杂性估计不足。
“我对此负全部责任。”吉姆在接受彭博社采访时说。FDA经过调查，认为吉姆没能及时制止这场悲剧的发生，吉姆因此从研究所被解职，仅保留大学教职，五年内不得参与任何人体试验。吉姆的课题组人数锐减80%，而人类基因疗法研究所现在也早已关闭。
“我几乎每天都会想到杰西，”吉姆说：“一名年轻人失去了宝贵的生命，基因疗法领域因此停滞了许多年。我们为这场悲剧付出了惨重的代价，这不是我想看到的。”
杰西的逝世为基因疗法带来了深远的影响。图片来源：jesse-gelsinger.com
在接下来的几年里，吉姆一直在反思当时所犯的错误，以及基因疗法存在的不足。远离人体试验的他开始寻找能安全递送基因的病毒。在这个过程中，他以猴子为模型，找到了一批全新的病毒。小鼠试验的结果表明，这些病毒不但安全，而且极其有效。
在吉姆的牵头下，这些病毒被送到了32个国家的900多所科研机构，供3000多名研究人员进行非商业化的应用。吉姆认为这是他应该做的，并希望这些科研成果有朝一日能带来全新的基因疗法。
吉姆希望能通过带来更安全有效的基因疗法来完成自我救赎。图片来源：bizjournals
2012年，孟菲斯一家医院利用吉姆发现的腺相关病毒AAV8，研发出了一种新的基因疗法。一名叫做德里克·豪瑟（Derek Houser）的血友病患者接受了这种新疗法。德里克患有严重的血友病，关节会自发流血，产生剧烈的疼痛。没有拐杖，他简直寸步难行。
而这项基因疗法为德里克的体内带来了多个能够止血的基因。就像按下了一个开关一样，这几个基因一下子就解决了德里克的流血问题。与此同时，德里克也没有出现明显的副作用。“这个治疗彻底地改变了我的生活”，德里克说。
腺相关病毒（AAV）的工作原理。视频来源：Regenxbio
一些投资人对吉姆带来的新型腺相关病毒也非常看好。“这些病毒转化成疗法的可能性非常高，它们解决了主要的安全性问题。”
目前，包括了Biogen、J&J以及Regenxbio等多家生物技术公司与药企正在利用吉姆新发现的一系列病毒研发基因疗法。其中，一种叫做AAV9的病毒引起了研发人员广泛的兴趣——它能以未知的机制穿透血脑屏障，并抵达大脑。如果人们能就此研发出有效的基因疗法，无疑会对遗传性神经疾病的治疗带来重大转变。
16年来，吉姆从未停止过反思。图片来源：彭博社
经历了人生的涨落，吉姆多了一份冷静后的反思：“想要成为出色的科学家，我们需要保持耐心，保持谦卑。生物学是复杂的，临床试验也可能耗时良久。金钱与决心无法加快发展的过程。我们的问题往往在于过度理想化。如果不能保持谦卑，人就会变得骄傲，就会犯错。”
在吉姆所在的楼里，有一间会议室的白板上写着“IL-6”和“TNF- α”等缩写。这是16年前引起杰西致命免疫反应的细胞因子。吉姆和他的同事们从未忘记这一点。
（编辑：Ent、Sol_阳阳）
本文转载自微信公众号“药明康德”
参考资料：
- A Pioneer of Gene Therapy on the Future of the Industry
- Doctor Whose Drug Killed Teen Returns as Gene Tech Booms Again
- Gene therapy: An Interview with an Unfortunate Pioneer
- 宾大官方网站