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"该喝水了!"除了你妈,还有谁会叫你喝水?

如果说人体的整个神经系统是一个操作系统,那么饥饿、口渴这些本能的感觉一定是这个系统最核心的一部分。这些本能的感觉维持了基本的生存,也常常超出了意识的控制:每当深夜看到美食的图片,无论嘴上多么坚定地说着不要,身体却总会很诚实地流出口水。

想知道你为什么流口水吗?图片来源:699.pic

随着神经科学研究的深入,我们更加深入地了解了这些生存所需的本能反应,也越来越接近“破解”神经操作系统。科学家虽然可以通过操纵相关的神经活动,欺骗大脑,让大脑认为已经喝到了水,不过,仅仅是感觉到在喝水并不能缓解口渴,口渴的感觉是如何产生,又是如何驱使我们去找水喝的呢?

不久前,斯坦福大学的骆利群与Karl Deisseroth合作,阐释了小鼠口渴喝水的神经活动机制[1],让我们眼前一亮。

几十年前就有很多针对口渴的研究了。经典模型认为,口渴让动物产生反感(aversive drive),促使动物去做各种消除这种感觉的行为。通过研究脑部损伤的病人,科学家发现,丘脑中被称为“中央视前核”(MnPO)的区域对于感知口渴十分重要[2]。但是,中央视前核也负责调节体温、睡眠、离子平衡等诸多生理活动,口渴的感觉应当只是这个区域里的一部分神经元的功能。必须先找到这些神经元,才能研究清楚口渴的机制。

图1 人丘脑的解剖示意图。可以看到,和大脑相比,丘脑是非常小的一个结构,而中央视前核(MnPO)又是丘脑中的一个很小的功能区。想要进一步研究MnPO中的与口渴相关神经元的活动,精准地定位到这些神经元,难度不小。图片来源:brainmadesimple.com

但是,中央视前核在解剖上已经是非常小的一块区域了,进一步细分是十分困难的。研究小组于是采用了被称为FosTRAP的方法(见图2)。这个方法的思想十分简单粗暴——通过一系列机制,让在特定时间内活跃的神经元表达一个事先转入的基因,从而实现对这些神经元的标记和控制。例如,在口渴的时候变得活跃的神经元,很可能负责掌管口渴的感觉,如果让这些神经元表达事先转入的基因,就可以达到标记这些细胞,甚至进一步调控这些细胞活性的目的。

图2  FosTRAP技术原理图。小鼠被事先转入了两个基因,一个是CreER重组酶,另一个是希望在神经元内表达的基因X。这两个基因的表达条件被设计得非常巧妙:CreER重组酶只有当神经元被激活的时候才会表达,而且表达后的重组酶在没有药物的情况下是没有活性的;而基因X则是因为包含了一段“路障”序列(图中红色块),只有当CreER重组酶移除路障后才能表达。移除“路障”的条件是,CreER基因被表达(也就是这个神经元处于激活状态),与此同时,有药物激活CreER重组酶。这样,只有那些在注射药物时处于激活状态的神经元,才会表达基因X,从而实现了对神经元的精准选择。制图:云销雨霁 |部分素材来源:www.clker.com

研究人员利用FosTRAP的方法,标记了48小时未饮水的小鼠与正常饮水的小鼠的神经元(图3),果然发现,中央视前核(MnPO)区域被标记的细胞(图中的黑点)格外密集,说明这个区域的神经细胞确实在缺水的时候格外活跃

图3 利用FosTRAP技术标记的缺水小鼠的丘脑。每一个黑色的点代表一个被标记的细胞。左侧是对缺水小鼠的标记,右侧是对正常饮水小鼠(对照组)的标记。由于FosTRAP技术只标记激活的神经元,因而黑点的疏密反映了所在脑区的活跃程度。图片来源:参考文献[1]

这些在口渴时激活的细胞,有什么特性呢?

研究人员分离了这些被标记的细胞,使用单细胞RNA测序技术分析了这些细胞的基因表达状况。他们发现,位于中央视前核的细胞,基因表达的模式较为一致,都是兴奋性神经元。也就是说,当这些细胞被激活时,它们会进一步激活下游的细胞。由于中央视前核的细胞会通过神经突触连接(称为“投射”)到更高级的脑区,一个很自然的想法就是,这些细胞可能会激活大脑皮层的相关中枢,让动物采取行动,找水喝。

于是,研究人员再一次利用FosTRAP技术,这一次是让这些在口渴时激活的神经元表达光敏通道[3]。光敏通道在受到蓝光照射时,会激活所在的神经元,模拟一次神经冲动。

研究人员先用FosTRAP标记了所有在缺水时被激活的细胞,随后通过光纤用蓝光照射中央视前核区域,这些小鼠立刻开始找水。如果有可以直接喝到的水,小鼠就会凑过去喝水;如果需要操纵机关才能得到水,小鼠就会拼命操作争取到水。光照的频率越高,小鼠的求水动作越激烈;无论小鼠是否喝足了水,只要开始光照,小鼠都会拼命喝水。可见这些缺水时活跃的神经元,确实在向大脑的高级中枢传达信号——该喝水了。

动图中,鼠笼中间有一瓶盖水。一开始,光纤中的光源是关闭的,小鼠在到处走动,不去喝水;当视频右上角显示一个蓝色的圆时,蓝光开始照射时,小鼠迟疑了几秒钟,就跑去喝水;当蓝光停止后,小鼠又喝了几秒钟水,就陷入了一种迷茫的状态——我是谁,我在哪里,我在干什么。视频来源:参考文献[1]

图4 利用光敏通道可以控制小鼠的饮水行为。左侧图中的小鼠在标记前被断水48小时,右侧的小鼠在标记前没有断水处理(对照组)。只有经过断水处理的小鼠,标记的神经元才是在口渴时会兴奋的神经元。光照处理视前核的这些神经元时,小鼠会开始饮水,光照频率越高,饮水会越卖力,而对照组则没有这样的行为。图片来源:参考文献[1]

从这个实验看来,我们感到口渴时寻找饮用水,似乎就是视前核那一簇低级神经元驱动产生的行为。尽管我们自我的意识十分复杂,底层的驱动却简单得多。

有一天,当这些最基础的生理感觉的机制被研究透彻后,或许,我们就可以“root”人体操作系统了。拥有人体“root权限”恐怕能做到很多神奇的操作吧!(编辑:明天)

参考文献:

  1. Allen, William E., et al. "Thirst-associated preoptic neurons encode an aversive motivational drive." Science 357.6356 (2017): 1149-1155.
  2. McKinley, M. J., et al. "The median preoptic nucleus: front and centre for the regulation of body fluid, sodium, temperature, sleep and cardiovascular homeostasis." Acta Physiologica 214.1 (2015): 8-32.
  3. Boyden, Edward S., et al. "Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity." Nature neuroscience 8.9 (2005): 1263-1268.

The End

发布于2018-01-25, 本文版权属于果壳网(guokr.com),禁止转载。如有需要,请联系果壳

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