如果说人体的整个神经系统是一个操作系统，那么饥饿、口渴这些本能的感觉一定是这个系统最核心的一部分。这些本能的感觉维持了基本的生存，也常常超出了意识的控制：每当深夜看到美食的图片，无论嘴上多么坚定地说着不要，身体却总会很诚实地流出口水。
想知道你为什么流口水吗？图片来源：699.pic
随着神经科学研究的深入，我们更加深入地了解了这些生存所需的本能反应，也越来越接近“破解”神经操作系统。科学家虽然可以通过操纵相关的神经活动，欺骗大脑，让大脑认为已经喝到了水，不过，仅仅是感觉到在喝水并不能缓解口渴，口渴的感觉是如何产生，又是如何驱使我们去找水喝的呢？
不久前，斯坦福大学的骆利群与Karl Deisseroth合作，阐释了小鼠口渴喝水的神经活动机制[1]，让我们眼前一亮。
几十年前就有很多针对口渴的研究了。经典模型认为，口渴让动物产生反感（aversive drive），促使动物去做各种消除这种感觉的行为。通过研究脑部损伤的病人，科学家发现，丘脑中被称为“中央视前核”（MnPO）的区域对于感知口渴十分重要[2]。但是，中央视前核也负责调节体温、睡眠、离子平衡等诸多生理活动，口渴的感觉应当只是这个区域里的一部分神经元的功能。必须先找到这些神经元，才能研究清楚口渴的机制。
图1 人丘脑的解剖示意图。可以看到，和大脑相比，丘脑是非常小的一个结构，而中央视前核（MnPO）又是丘脑中的一个很小的功能区。想要进一步研究MnPO中的与口渴相关神经元的活动，精准地定位到这些神经元，难度不小。图片来源：brainmadesimple.com
但是，中央视前核在解剖上已经是非常小的一块区域了，进一步细分是十分困难的。研究小组于是采用了被称为FosTRAP的方法（见图2）。这个方法的思想十分简单粗暴——通过一系列机制，让在特定时间内活跃的神经元表达一个事先转入的基因，从而实现对这些神经元的标记和控制。例如，在口渴的时候变得活跃的神经元，很可能负责掌管口渴的感觉，如果让这些神经元表达事先转入的基因，就可以达到标记这些细胞，甚至进一步调控这些细胞活性的目的。
图2 FosTRAP技术原理图。小鼠被事先转入了两个基因，一个是CreER重组酶，另一个是希望在神经元内表达的基因X。这两个基因的表达条件被设计得非常巧妙：CreER重组酶只有当神经元被激活的时候才会表达，而且表达后的重组酶在没有药物的情况下是没有活性的；而基因X则是因为包含了一段“路障”序列（图中红色块），只有当CreER重组酶移除路障后才能表达。移除“路障”的条件是，CreER基因被表达（也就是这个神经元处于激活状态），与此同时，有药物激活CreER重组酶。这样，只有那些在注射药物时处于激活状态的神经元，才会表达基因X，从而实现了对神经元的精准选择。制图：云销雨霁 |部分素材来源：www.clker.com
研究人员利用FosTRAP的方法，标记了48小时未饮水的小鼠与正常饮水的小鼠的神经元（图3），果然发现，中央视前核（MnPO）区域被标记的细胞（图中的黑点）格外密集，说明这个区域的神经细胞确实在缺水的时候格外活跃。
图3 利用FosTRAP技术标记的缺水小鼠的丘脑。每一个黑色的点代表一个被标记的细胞。左侧是对缺水小鼠的标记，右侧是对正常饮水小鼠（对照组）的标记。由于FosTRAP技术只标记激活的神经元，因而黑点的疏密反映了所在脑区的活跃程度。图片来源：参考文献[1]
这些在口渴时激活的细胞，有什么特性呢？
研究人员分离了这些被标记的细胞，使用单细胞RNA测序技术分析了这些细胞的基因表达状况。他们发现，位于中央视前核的细胞，基因表达的模式较为一致，都是兴奋性神经元。也就是说，当这些细胞被激活时，它们会进一步激活下游的细胞。由于中央视前核的细胞会通过神经突触连接（称为“投射”）到更高级的脑区，一个很自然的想法就是，这些细胞可能会激活大脑皮层的相关中枢，让动物采取行动，找水喝。
于是，研究人员再一次利用FosTRAP技术，这一次是让这些在口渴时激活的神经元表达光敏通道[3]。光敏通道在受到蓝光照射时，会激活所在的神经元，模拟一次神经冲动。
研究人员先用FosTRAP标记了所有在缺水时被激活的细胞，随后通过光纤用蓝光照射中央视前核区域，这些小鼠立刻开始找水。如果有可以直接喝到的水，小鼠就会凑过去喝水；如果需要操纵机关才能得到水，小鼠就会拼命操作争取到水。光照的频率越高，小鼠的求水动作越激烈；无论小鼠是否喝足了水，只要开始光照，小鼠都会拼命喝水。可见这些缺水时活跃的神经元，确实在向大脑的高级中枢传达信号——该喝水了。
动图中，鼠笼中间有一瓶盖水。一开始，光纤中的光源是关闭的，小鼠在到处走动，不去喝水；当视频右上角显示一个蓝色的圆时，蓝光开始照射时，小鼠迟疑了几秒钟，就跑去喝水；当蓝光停止后，小鼠又喝了几秒钟水，就陷入了一种迷茫的状态——我是谁，我在哪里，我在干什么。视频来源：参考文献[1]
图4 利用光敏通道可以控制小鼠的饮水行为。左侧图中的小鼠在标记前被断水48小时，右侧的小鼠在标记前没有断水处理（对照组）。只有经过断水处理的小鼠，标记的神经元才是在口渴时会兴奋的神经元。光照处理视前核的这些神经元时，小鼠会开始饮水，光照频率越高，饮水会越卖力，而对照组则没有这样的行为。图片来源：参考文献[1]
从这个实验看来，我们感到口渴时寻找饮用水，似乎就是视前核那一簇低级神经元驱动产生的行为。尽管我们自我的意识十分复杂，底层的驱动却简单得多。
有一天，当这些最基础的生理感觉的机制被研究透彻后，或许，我们就可以“root”人体操作系统了。拥有人体“root权限”恐怕能做到很多神奇的操作吧！（编辑：明天）
参考文献：
- Allen, William E., et al. "Thirst-associated preoptic neurons encode an aversive motivational drive." Science 357.6356 (2017): 1149-1155.
- McKinley, M. J., et al. "The median preoptic nucleus: front and centre for the regulation of body fluid, sodium, temperature, sleep and cardiovascular homeostasis." Acta Physiologica 214.1 (2015): 8-32.
- Boyden, Edward S., et al. "Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity." Nature neuroscience 8.9 (2005): 1263-1268.