抗生素的闪亮登场

细菌与我们的生活密不可分，我们身体内寄住着重达几千克的细菌 ^[1]。这些细菌有些能够帮助我们消化食物，有些能够调控我们的健康，有些甚至还能够影响我们的心情或是智力的发育。然而，总有那么一小撮黑暗势力，暗地里密谋着如何破坏我们的身体。一道浅浅的划伤，或者是一次轻微的受凉，都可能给它们提供可乘之机。大部分时候我们的免疫系统都会在我们没有任何感知的情况下打败这些入侵的敌人。但免疫系统并非7×24全力工作，总有开小差的时候，这就给病菌提供了机会，感染我们的身体并造成不适症状。当病情严重，免疫系统已不能独自消灭病菌时，抗生素便闪亮登场了。

抗生素存在的意义就是为了不让细菌好好过日子。有的抗生素负责“拆掉”细菌的“房子”，使其无所寄托；有的抗生素不让细菌家里“开伙”，令其活活饿死；有的抗生素则干脆给细菌“绝育”，让他们无法繁衍生息。追溯至抗生素兴起的二十世纪四五十年代，抗生素的开山鼻祖——青霉素堪称“救命神药”。在当时的医疗水平下，青霉素突破性地改变了人类的健康问题，显著提升了人类的平均寿命。此后，抗生素就成为人类用来和细菌战斗的重要武器。

三种常见的抗生素杀菌策略：（1）破坏细菌的细胞壁；（2）抑制细菌的蛋白质合成；（3）阻碍细菌的DNA复制。漫画作者：Yuki小柒

青霉素与金黄色葡萄球菌

细菌家族与“抗生素”的战斗早在人类出现之前就已经开始了。青霉素其实就是青霉菌用来与细菌竞争生存资源的重要武器。在青霉菌与细菌的斗争中，青霉素能够靶向失活细菌细胞壁合成的关键蛋白（PBP），通过阻碍细胞壁的合成来达到杀菌目的。通俗的说，就是青霉菌派出自己的“拆迁大队”，封存了细菌造房子的“工具” ^[2]。

金黄色葡萄球菌的电镜照片。金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一种机会性病原菌，生存于大部分人和动物的皮肤或粘膜上。平时不敢造次，但当皮肤或粘膜有损伤时，它便伺机入侵人体。金色葡萄球菌能够导致非常严重的肺炎，心内膜炎，乳腺炎，菌血症，中毒性休克症等疾病，在前抗生素时代，它是一种十分凶险的病原菌。图片来源：Wikipedia

然而，在几百万年的演化过程中，细菌家族早已“发现”了对抗青霉素的手段。某天，一只小小的金黄色葡萄球菌发现了青霉素的弱点，使出了“反拆计”——通过合成一种酶（β-内酰胺酶）来降解青霉素，使其失效 ^[2]。

青霉素结合细菌的细胞壁合成工具—PBP蛋白，并将其不可逆失活，从而达到杀菌目的。而细菌通过产生β-内酰胺酶，降解青霉素，从而产生青霉素抗性。漫画作者：Yuki小柒

而后的几十年中，青霉素的滥用使这些有青霉素抗性的菌株从菌群中脱颖而出，替代了那些被杀死的无抗菌株，成为优势群体。时至今日，从医院中分离得到的金黄色葡萄球菌90%以上都具有青霉素抗性 ^[2]。

而另一方面，这个聪明的细菌也把这个新方法告知它的兄弟姐妹，并被广泛效仿，使其它细菌物种也获得了青霉素抗性。这就是细菌抗生素抗性的产生与传播。

耐药基因能够通过基因水平转移在不同细菌物种间传播。漫画作者：Yuki小柒

超级细菌的诞生——甲氧西林与金黄色葡萄球菌

正所谓魔高一尺道高一丈，随着细菌抗药性的升级，抗生素的拆迁工具也不得不随之升级。1959年科学家改造了青霉素的化学结构，生产出一种不会被轻易降解的新型青霉素——甲氧西林（添加了一对甲氧基）。升级版“拆迁大队”应运而生，轻松消灭了有青霉素抗性的小细菌^[2]。在甲氧西林之后，科学家又研发了许多杀菌原理与之相似的抗生素，比如我们所熟知的阿莫西林、莫匹罗星、苯唑西林、乃至第一代到第四代的头孢类抗生素、碳青霉烯类抗生素等。

青霉素（左）与甲氧西林（右）的结构式。来源：Wikipedia

再次受到重创的细菌决定另辟蹊径，干脆换掉造房子的工具，这么一来，就算是升级版“拆迁队”，也对它们无可奈何。更可怕的是，当金黄色葡萄球菌获得了甲氧西林抗性后，那些杀菌原理与甲氧西林类似的抗生素也对它们束手无策了^[2]。

细菌通过获得PBP2a蛋白来产生甲氧西林抗性。PBP2a蛋白是一种与PBP相似的细胞壁合成酶，但包括甲氧西林在内的β-内酰胺类抗生素与PBP2a蛋白的结合力很低，因此无法抑制含有PBP2a蛋白的细菌的细胞壁合成。漫画作者：Yuki小柒

甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌（简称MRSA，Methicillin Resistant Staphylococcus aureus）就是出现最早，也是到目前为止分布最为广泛、感染人数最多的的超级细菌。

世界卫生组织最新的统计结果显示，每年全球范围内大约有5300万人被甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌感染。从欧洲部分发达国家医院中分离得到的金黄色葡萄球菌中，甲氧西林抗性菌株约占比20%左右，在美国这一比例约为40%，而在一些拉丁美洲的发展中国家，甲氧西林抗性菌株的比例甚至高达90% ^[3]。

甲氧西林抗性菌株的分布与分离率，颜色越深代表甲氧西林抗性菌株的比例越高。图片来源：The State of The World’s Antibiotics 2015

超级细菌再升级——万古霉素与金黄色葡萄球菌

甲氧西林抗性的出现使得治疗手段大幅受限，为治疗甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌，一代“抗生素之王”——万古霉素终于在1972年投入临床应用。万古霉素堪称抗生素里的核武器，一时间所向披靡，无菌能敌。并且在使用的十余年内，无一例抗性菌株出现。万古霉素缘何如此强大？万古霉素是一种糖肽类抗生素，同样作用于抑制细菌的细胞壁合成过程，但不同于青霉素和甲氧西林的“拆迁大队”，万古霉素更像是“黑心建筑材料承包商”——给细菌提供掺了假的建筑材料，让它们盖不起房子来^[4]。

细菌合成细胞壁的底物是一种带有D-丙氨酰-D-丙氨酸末端（D-Ala-D-Ala）的肽聚糖单体（砖块），而万古霉素能与之紧紧嵌合在一起，使肽聚糖无法继续延伸，终止了细胞壁的合成。漫画作者：Yuki小柒

然而即便是万古霉素，依旧没有守住防线。1988年就出现了首例万古霉素抗性菌株。但攻破万古霉素的并不是金黄色葡萄球菌，而是肠球菌（Enterococcus）^[4]。这株肠球菌开启了细菌界的“黑科技”，它直接换掉了细菌盖房常用的建筑材料，选择另外一种带有D-丙氨酰-D-乳酸末端（D-Ala-D-Lac）的肽聚糖单体来合成细胞壁，这种单体是万古霉素无法结合的。

细菌通过合成万古霉素无法结合的肽聚糖单体（D-Ala-D-Lac）来继续细胞壁合成，从而获得万古霉素抗性。漫画作者：Yuki小柒

这个万古霉素抗性基因簇位于肠球菌的一个大质粒上。既然是在质粒上，那么就意味着它也能够进行水平转移。

而这次金黄色葡萄球菌接受了来自肠球菌的“馈赠”——2002年，首例万古霉素抗性金黄色葡萄球菌（简称VRSA，Vancomycin Resistant Staphylococcus aureus）出现^[4]。迄今为止，尽管万古霉素抗性金黄色葡萄球菌仍十分少见，但一旦确诊感染VRSA，多半凶多吉少。

愈演愈烈的军备竞赛

随着超级细菌的肆虐，不同领域的科学家都在思考、设计和尝试不同的方法与超级细菌对抗。自抗生素诞生之日起就从未停止过的新药开发，但现在从自然界发现的新抗生素已不能满足我们的需求了，科学家试图通过人为改造天然抗生素，来优化改善天然抗生素的杀菌性能，降低它们对人体产生的毒性。去年，Scripps研究所的化学家Dale Boger团队改造出了新版万古霉素，有效规避了当下细菌的万古霉素抗性机制，使得该抗生素具有了更强的抗菌能力，但又不易产生抗药性^[5]。就在春节前，洛克菲勒大学的化学家Sean F. Brady团队还在《自然-微生物》（Nature Microbiology）杂志上发文介绍了他们获得的新型抗生素Malacidins。研究人员先对土壤中的微生物进行基因组测序，寻找到了新的抗生素合成基因组，再通过合成生物学手段获得Malacidins。这种方法减少了以前抗生素发现过程中所必须的微生物分离培养等耗时过程，为新药研发揭开了新的篇章^[6]。

然而历史的教训告诉我们，再强大的抗生素都有被细菌攻破的那一天。更何况，依赖于抗生素的治疗策略有一个不可避免的问题，那就是每使用一次抗生素，就相当于对体内的微生物群体进行一次大洗牌，无论好坏都被抗生素统统杀掉，而在治疗结束后，微生物群体需要一定恢复时间，在此之前，患者极易受到病原菌的二次侵害。

开辟新战场 战胜超级细菌的新希望

为了规避抗生素无差别攻击的缺点，降低抗药性的发生，我们急需一种特异性武器，可针对某种病原微生物的精确制导。我们可以利用今日已高度发达的高通量测序技术，分析不同来源超级细菌的基因组，发现它们遗传背景的差异。根据这些差异来寻找到不同细菌各自的弱点，就能设计出个性化的、具有靶向性的精准治疗手段。这是传统的血培养和耐药谱分析方法难以实现的。

2014年，洛克菲勒大学的LucianoMarraffini团队就提出了一种以基因为靶向的新型杀菌剂——人工改造的噬菌体。它的作用是让噬菌体携带能够靶向于特定细菌基因组序列的CRISPR/Cas9系统，当改造的噬菌体感染某一细菌后，靶向工具会切断该细菌基因组DNA，由于细菌中缺乏非同源末端重组系统，基因组DNA被切断后会直接导致细菌死亡。由于噬菌体具有严谨的宿主特异性，同时靶向工具也是序列特异性的，因此这个新型杀菌剂仅对目标病原菌奏效而不会影响到微生物群体中的其他有益菌^[7]。

人类和细菌的斗争就是这样魔高一尺道高一丈的你来我往，也许永远无法分出胜负，为了生存，任何一方都不会放弃。要么被杀死，要么变强大。

（编辑：明天）

参考文献：

1. Human Microbiome Project
2.  (https://commonfund.nih.gov/hmp/public)
3. Peacock et al. 2015 Annu. Rev. Biochem. 84:577
4. The state of the world’s antibiotics 2015
5. Rossi et al. 2014 N. Engl. J. Med. 370:1524
6. Okano et al. 2017 Proc. Natl. Acad. Sci. 114:E5052
7. Hover et al. 2018 Nat. Microbiol. In press
8. ​Bikard et al. 2014 Nat. Biotechnol. 32:1146