我们永远希望,疫苗能比病菌来得快一些

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根据媒体报道,自新冠病毒肺炎疫情爆发以来,全球已有几十家制药企业纷纷加入疫苗研发大军。通常一款疫苗从研发到上市,短则几年长则十几年,历经的流程繁复而漫长。尽管过程艰难,人们仍在翘首企足,因为历史经验告诉我们,疫苗是控制和消灭传染病最可靠的力量。


| 比“一个传染俩”更厉害的,是这些疾病


许多曾令人闻风丧胆的传染病都因为“接种疫苗”暂时被关回了魔盒,只有回望数字,才能真切地感受到它们曾经带来的可怕——疫苗出现前,百日咳的发病率曾经超过90%[1],白喉的病死率超过10% [2],麻疹的病死率在5%~10% [3]。而破伤风的病死率在10%~70%,如果没有合适的医疗干预,病死率接近100%。到了2015年,全球死于破伤风的新生儿已经比1988年减少了96%,但仍然有3.4万死亡案例。[4]

在脊髓灰质炎疫苗出现前,几乎每个孩子都会被感染。而每200例脊髓灰质炎,就会有1例瘫痪(麻痹型脊灰)。在麻痹型病例里,又有10%左右的患者会因为呼吸肌麻痹而死亡[5]。上世纪五十年代以前,治疗呼吸肌麻痹的方法,是把病人装进一个叫做“铁肺”的箱子里,不断加压减压,进行辅助呼吸。


↑↑为婴幼儿定制的铁肺 | rarehistoricalphotos.com


这些数字背后,是无数受害孩子,无数破碎家庭,无数人间悲剧。


↑↑被病毒追赶的人类 | giphy.com


值得关注的是,和新冠病毒相比,这些疾病的传染性,也是有过之而无不及。

我们先来科普一个流行病学里的概念:基本传播指数R0[7,8],英文全称是Basic Reproduction Number,它一般被用来衡量传染性疾病的传播能力,代表没有外界干预,并且所有人都没有免疫力的情况下,一个染病者平均能感染多少人。


l 当R0<1时,这种疾病自然会慢慢减少;

l 当R0=1时,这种疾病会以一定比率在人群里稳定存在;

l 当R0>1时,这种疾病的感染者就会越来越多。R0越大,疾病就越可能流行和暴发。


↑↑R0=2时病毒是怎样传播的|Women’s Agenda


新冠病毒目前预估的R0在3左右,这个数字已经相当惊人,意味着在不加控制的情况下,全球70亿人全部感染只需21天而脊髓灰质炎的R0是5~7,白喉的R0是6~7,麻疹和百日咳的R0更是超过12!如果这些疾病没有通过疫苗有效控制,后果可想而知。


↑↑传染性疾病的R0值 | Paul E. M. Fine. Herd Immunity: History, Theory, Practice.

从疾病防控的角度来看,R0越高,就越需要大比例人群接种疫苗,以防止这些传染性疾病暴发。有个概念叫群体免疫阈值(herd immunity threshold),意思是群体需要多大比例的人群获得免疫力,才能阻止这种疾病指数级增长。R0≈2的流感需要50%的人获得免疫力,R0≈3的新冠需要66%的人,而R0超过12的麻疹和百日咳,这个比例要高于92%![10]


| 预防传染性疾病的最好办法,就是接种疫苗

自1796年,英国医生爱德华·詹纳偶然发现大多数得过牛痘的挤奶工不会再得天花,而为一名男孩接种牛痘以对抗天花以来,疫苗已经有了两百多年历史。人类也由此慢慢步入了计划免疫时代,一步一步逃离了大部分传染病的魔爪。正如《疫苗学》主编普洛特金(Stanley A. Plotkin)曾说过:“除了清洁、安全饮用水之外,只有疫苗能在死亡率的降低和人口增长方面有如此重大的影响,抗生素也无法匹敌。”


↑↑传染性疾病的R0值 | Paul E. M. Fine. Herd Immunity: History, Theory, Practice.


即便在今天,如果不接种疫苗,这些传染性强、致死率高的“老对手”很可能还将卷土重来:在20世纪末,无细胞百日咳成分的疫苗出现之前,曾由于全细胞百日咳成分疫苗的副作用强烈,疫苗中断使用,而导致百日咳发病数大幅增加。在当下,平均全球每8 分钟就有一个孩子死于百日咳疾病。自1988 年以来持续使用脊髓灰质炎疫苗后,全球脊髓灰质炎发病率急剧下降99%。但只要还有一名儿童没有接种疫苗从而感染有脊灰病毒,所有国家的儿童就仍有感染该疾病的危险。


↑↑正在注射疫苗的婴儿 | 图虫


无论研发还是接种,疫苗背负的使命就是与疾病在各个维度竞赛。由于疫苗是一种由活体微生物制备的生物制剂,其研发和生产是一个漫长而复杂的过程,与药品有很大的不同。目前已有顶尖的疫苗企业把基因重组技术用于流感疫苗和此次新冠病毒疫苗,疫苗的制备正在加速。

同时,疫苗所能够预防的疾病种类也越来越多。目前我国的国家免疫规划疫苗,也就是免费疫苗,包括了乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻腮风疫苗、流脑疫苗、乙脑疫苗、甲肝疫苗等,覆盖了15种主要传染病。除此之外,还有五联疫苗、b型流感嗜血杆菌疫苗、流感疫苗、肺炎链球菌疫苗、轮状病毒疫苗、肠道病毒EV71疫苗、水痘疫苗等非免疫规划疫苗,不断扩大着我们对感染性疾病的免疫版图。


从疾病预防和健康保护的角度,打疫苗的基本原则,就是“能打的都打上、能早打就早打”。对个体来说,多打一种疫苗就多获得一种保护;只要在允许接种的时间段内,早一天打疫苗,就早一天获得保护。

↑↑接种过的疫苗 | 图虫


| 多保护、少接种,联合疫苗可兼得

为了获得更全面的保护,宝宝出生之后要接种的疫苗越来越多。对此,世界卫生组织等5个国际组织联合发表了纽约宣言,提出理想儿童疫苗是在出生后接种1 剂即可预防多种疾病。

经过科学家们的不懈努力,联合疫苗被研制而出。联合疫苗并不是将不同的疫苗简单地混合在一起搅拌均匀,它的研发难度大,联合越多难度越高,对于免疫效果和安全性的要求也就更高。这不是单独疫苗可以比拟的。

从效力来说,能上市的联合疫苗,都经过许多检测,保证能激发足够的免疫保护。[11]从安全性来说,比起单苗,联合疫苗每多纳入一种单苗,就可以少打好几针,孩子可以少受折腾、少受苦,少去几次医院,交叉感染的风险更小,发热皮疹等不良反应发生的风险也大大下降——研究显示,联合疫苗的不良反应,既少于所有组分的不良反应的叠加,也少于各种单苗的不良反应的叠加。[12~14]

国内有不同类型的联合疫苗,以目前国内能接种到的联合最多的疫苗“五联疫苗“为例,全程4针可以获得5大防护——百日咳、白喉、破伤风、脊髓灰质炎以及b型流感嗜血杆菌(Hib),其中好几种疾病都是我们前文提到的危险角色。这种疫苗在全球有20余年应用经验,已在104个国家获批,在中国上市近十年,应用已经非常广泛。

在这次疫情下,联合疫苗为新生宝宝的疫苗接种立了大功。因为疫情耽误,很多宝宝的疫苗接种被迫推迟,而很多儿童疫苗又有接种时间的限制。好不容易等到可以打疫苗了,很多家长都选择用五联苗来追赶时间,他们究竟是怎么考虑的?通过下图就可以看出,五联疫苗要比常规方案少了8次接种。获得一样的保护,却能够大幅减少了前往接种点的次数,以及降低不良反应发生风险,五联疫苗同时实现了儿童常见疾病免疫和防疫新冠,两手兼得。不得不说,随着网络的发展和家长育儿知识水平的提升,大家越来越懂得怎么更科学地打疫苗了。


↑↑接种疫苗的时间|国家免疫规划儿童免疫程序及说明(2016年版)、产品说明书


这次的新冠肺炎,让很多家长冒出了疑问,不是细菌会引发肺炎吗?为什么病毒也会引发肺炎呢?其实引起肺炎的病原有很多,仅仅以细菌为例,能引发肺炎的不仅有肺炎链球菌,还有b型流感嗜血杆菌(Hib)(注意哦,流感嗜血杆菌和流感病毒可不是一家人)。这个b型流感嗜血杆菌,国内听起来好像很陌生,但对其所引起的侵袭性感染大家一定都比较熟悉:比如肺炎、脑膜炎、化脓性关节炎、骨髓炎、心包炎等等,都是对婴幼儿威胁很大的疾病。

在世界卫生组织的194个成员国中,已经有191个将b型流感嗜血杆菌疫苗列为免疫规划疫苗。世界卫生组织也建议最早到6周龄就开始接种Hib疫苗,因为从患病风险来说,婴幼儿的Hib疾病风险从失去母体抗体保护后就开始上升,4~18月龄里发病率最高。[15,16] 因此,虽然Hib疫苗在我国仍是非免疫规划疫苗,但也应该充分被重视起来。


↑↑Hib 4月龄开始高发|Centers for Disease Control and Prevention


关于Hib疫苗,很多家长还有疑问该怎么打。依然是有单苗方案和联苗方案。唯一的区别就是,分开打单苗,又要多挨四针。而因为Hib疫苗在五联疫苗里面也已经涵盖了,所以也推荐大家选择五联来联合接种。

疫苗的接种顺序,也是有讲究的,免疫规划疫苗按照国家规定的顺序接种即可。如果想给孩子更多保护,接种更多的非免疫规划疫苗,如五联疫苗,13价肺炎链球菌疫苗和轮状病毒疫苗等,那么接种顺序就有讲究。从接种次数上看,先打五联,就能省8次接种,为后面的其他补充疫苗腾出了不少时间。从接种效果上看,有研究显示,含有白喉类毒素抗原的五联疫苗能增强此后打的多糖结合疫苗的效果:先打了五联疫苗,再打13价肺炎链球菌结合疫苗,能激起对肺炎球菌更快更强的免疫防护。[17]所以先五联,后其它非免疫规划疫苗,是不错的方案。

联合疫苗在国外已经成为主流,在中国也越来越受欢迎。在这里要特别提醒大家要注意接种时间,比如五联疫苗因为最早能在2月龄开始接种,尽早开始预防百日咳、Hib,所以家长一定也要尽可能早地提前预约。现在很多家长都是在宝宝1月龄接种了乙肝第2针后,直接在接种门诊主动提前预约,这样就能保证宝宝在2月龄按照推荐方案开始接种五联疫苗,也就基本能保证在6月龄之前完成3剂次基础免疫,让宝宝得到全面而又及时的免疫保护。

从雅典大瘟疫、安东尼瘟疫、查士丁瘟疫,到欧洲黑死病、天花、霍乱、西班牙大流感,再到今天的新冠病毒肺炎,人类的发展史,可以被看作是一部与传染性疾病的抗战史。随着人类历史上传染病的不断爆发又偃旗息鼓,治疗的作用不可小觑,但随着科技的进步发展,正是近代全球范围内从新生儿到成年人的疫苗广泛接种,才起到了长久的传染病预防作用。

在适当的时候,选择科学、正确地接种疫苗,就能尽可能地把那些曾经的“老对手”牢牢锁在城墙之外,不留可乘之机。因为我们所能见到的对抗疾病最幸运的场景之一,就是疫苗比病菌先到,尤其是对于我们最疼惜的孩子来说。



『参考文献』

[1]World Health Organization. (2015). Pertussis vaccines: WHO position paper—August 2015. Weekly Epidemiological Record= Relevé épidémiologique hebdomadaire, 90(35), 433-458.

[2]世界卫生组织关于白喉疫苗接种立场文件 - 2017 年 8 月

[3]世界卫生组织关于麻疹疫苗接种立场文件 - 2009年8月

[4]世界卫生组织关于破伤风接种立场文件 - 2017年2 月

[5]世界卫生组织关于脊灰疫苗和脊灰免疫接种的接种立场文件 - 2016 年3 月

[6]世界卫生组织关于 b 型流感嗜血杆菌疫苗接种立场文件 - 2013 年 7 月

[7]Delamater, P. L., Street, E. J., Leslie, T. F., Yang, Y. T., & Jacobsen, K. H. (2019). Complexity of the basic reproduction number (R0). Emerging infectious diseases, 25(1), 1.

[8]Heffernan, J. M., Smith, R. J., & Wahl, L. M. (2005). Perspectives on the basic reproductive ratio. Journal of the Royal Society Interface, 2(4), 281-293.

[9] Paul E. M. Fine. Herd Immunity: History, Theory, Practice.

[10]Flu Vaccines and the Math of Herd Immunity | Quanta Magazine. (2020, Mar. 12). Retrieved from https://www.quantamagazine.org/flu-vaccines-and-the-math-of-herd-immunity-20180205

[11]李艳萍,李凤祥,侯启明,李长贵,李亚南,陈福生,胡学忠,苏文斌,张庶民,方捍华,叶强,曾天德,刘陶宣,李秀必,黄运能,邓曼玲,李荣成,张燕平,EstebanOrtiz.中国婴幼儿接种吸附无细胞百白破灭活脊髓灰质炎和b 型流感嗜血杆菌(结合)联合疫苗的安全性和免疫原性研究[J].中华流行病学杂志,2011,32(8):808-815

[12]Maman, K., Zöllner, Y., Greco, D., Duru, G., Sendyona, S., & Remy, V. (2015). The value of childhood combination vaccines: from beliefs to evidence. Human vaccines & immunotherapeutics, 11(9), 2132-2141.

[13]Dodd, D. (2003). Benefits of combination vaccines: effective vaccination on a simplified schedule. The American journal of managed care, 9(1 Suppl), S6-12.

[14]Kalies, H., Grote, V., Verstraeten, T., Hessel, L., Schmitt, H. J., & von Kries, R. (2006). The use of combination vaccines has improved timeliness of vaccination in children. The Pediatric infectious disease journal, 25(6), 507-512.

[15]Watt, J. P., Wolfson, L. J., O'Brien, K. L., Henkle, E., Deloria-Knoll, M., McCall, N., ... & Cherian, T. (2009). Burden of disease caused by Haemophilus influenzae type b in children younger than 5 years: global estimates. The Lancet, 374(9693), 903-911.

[16]Yang, Y., Pan, X., Cheng, W., Yang, Y., Scherpbier, R. W., Zhu, X., ... & Jiang, Q. (2017). Haemophilus influenzae type b carriage and burden of its related diseases in Chinese children: systematic review and meta-analysis. Vaccine, 35(46), 6275-6282.

[17]Spijkerman, J., Veenhoven, R. H., Wijmenga-Monsuur, A. J., Elberse, K. E., van Gageldonk, P. G., Knol, M. J., ... & Berbers, G. A. (2013). Immunogenicity of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine administered according to 4 different primary immunization schedules in infants: a randomized clinical trial. Jama, 310(9), 930-937.

[18]国家免疫规划疫苗儿童免疫程序及说明(2016年版)[J].中国病毒病杂志,2017,7(02):81-86.




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