新冠疗法新星——中和抗体

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长久以来,病毒在人类的历史中扮演着自己独特的角色,影响人类文明的进程。1918年全球爆发的流感病毒(H1N1),造成全球范围内10亿人感染,至少2500万人死亡;1976年苏丹爆发的埃博拉病毒,其平均病死率为50%,在以往疫情中出现的病死率从25%到90%不等1;近期在全球范围内爆发的新型冠状病毒肺炎也已导致数百万患者感染。虽然人类生物医学科技发展迅速,但仍无法完全抵御看似“渺小”的病毒入侵,因此深入了解病毒入侵机制并研发相应治疗方案是非常有必要的。

如今,抗病毒疗法主要集中于靶向病毒复制的关键步骤2,例如,通过抑制病毒与宿主细胞接触及融合的小分子化合物马拉维罗与金刚烷胺等;抑制病毒遗传物质复制如西多福韦等;抑制病毒蛋白质合成如干扰素等;抑制病毒在宿主细胞内的聚集与释放如扎那米韦等。

但目前抗病毒治疗效果仍不尽人意,另外抗病毒药对病毒的选择性差异较大,不良反应亦较大。随着人类生物医学的蓬勃发展,已涌现许多新型有效且副作用较小的抗病毒治疗疗法,中和抗体就是其中耀眼的一员。

对于突发重大传染性疾病的防治,中和抗体治疗是有效预防和治疗的重要策略之一。抗体分子能够通过阻断病毒颗粒与其受体结合,并激活巨噬细胞、NK细胞等免疫细胞和补体等多种机制来杀伤、清除病毒颗粒以及受感染细胞3。


知己知彼,百战不殆:病毒的入侵

只有清楚认识病毒入侵的过程才能更加深入地理解中和抗体的抗病毒机制。

由于病毒无法合成供给自身生存的营养物质,因而必须感染宿主细胞才能完成存活。以囊膜病毒为例,在病毒感染周期的第一步,即病毒入侵阶段,病毒囊膜蛋白需要介导病毒与细胞的膜融合,从而将病毒的遗传物质 (RNA或DNA) 传送到胞浆4。不同病毒则通过自身特异蛋白结合靶细胞表面特异性受体入侵宿主细胞。

那么,正常情况下,机体应该如何抵御病毒入侵呢?

机体免疫系统经过无数个世纪的进化也产生了应对病毒入侵的防御措施。病毒入侵细胞时,免疫系统激活产生中和抗体阻滞病毒的入侵。其一,抗体可以与病毒表面的特异蛋白或者易感细胞表面受体结合,阻断病毒与易感细胞表面受体的相互作用,从而阻碍病毒与细胞膜的接触、阻断黏附过程。其二,抗体可以干扰病毒与细胞膜融合机制,阻断病毒与宿主细胞融合或新病毒从宿主细胞释放。其三,当病毒被内吞后,抗体可阻断病毒与内体中的受体结合或阻断内体中蛋白酶的剪切,阻止病毒基因组释放。其四,抗体可以介导效应细胞或补体杀伤被感染的细胞。最后,抗体还可与病毒颗粒结合形成免疫复合物被免疫系统直接清除5。

举个例子,14型人鼻病毒通过上呼吸道入侵人体后,与上皮细胞的细胞间黏附因子(Icam-1)结合从而入侵上皮细胞,导致以感冒症状为主的呼吸道疾病5。病毒感染机体的同时,免疫系统中B淋巴细胞被激活产生中和抗体,一方面中和人鼻病毒的表面蛋白,导致其无法与细胞间黏附因子发生结合,阻碍细胞膜融合过程;另一方面,中和抗体与病毒颗粒结合阻止其遗传物质RNA的释放7。

如果机体抵御病毒入侵失败,还能做什么?

当病毒感染性较强或自身免疫系统无法有效调动起来保护机体免受病毒感染时,开发重组单克隆中和抗体就成为治疗此类病毒感染的有效手段。根据中和抗体抗病毒的原理,抗体在已感染病人的应急治疗中往往具有立竿见影的治疗效果,这一点在埃博拉病毒疫情的药物开发中已得到充分证实。

由于中和抗体优异的抗病毒作用,一直有诸多研究致力于探索在病毒暴露前,中和抗体是否拥有保护机体不受感染的预防作用。已有一些体外和动物实验证实了中和抗体的预防功能,一些临床研究也在进行中8-9。也就是说,抗病毒中和抗体不但具有治疗作用,且潜在的预防作用也十分值得关注。


有希望的抗SARS-CoV-2中和抗体治疗

2020年4月28日,国家科学技术部发布的《新型冠状病毒中和抗体产品研发应急项目申报指南》指出,中和抗体具备阻断病毒侵染目的细胞的潜力,且单克隆抗体具有作用机制明确、易于大规模生产的优点,是新冠病毒治疗药物研究的重点方向10。同时,由美国12位顶尖科学家组成的“抗击新冠的科学家”团队则发布了一份抗击新冠疫情的建议,其建议认为单克隆抗体药物是一种新型潜在的抗病毒选项,中和COVID-19抗体开发在研发速度、安全性和有效性方面均提供了治疗希望11。

目前的研究已经发现,新型冠状病毒肺炎(COVID-19)病原体SARS-CoV-2是通过刺突蛋白(S蛋白)结合它们的受体——血管紧张素转换酶(ACE2)并发生细胞膜膜融合过程,通过内吞作用进入细胞(图1),进行复制加工和感染机体。而在SARS-CoV-2与细胞膜融合过程中,组织蛋白酶L介导的刺突蛋白(S蛋白)激活则是入侵的关键过程12。


图1:SARS-CoV-2病毒颗粒表面刺突蛋白结合ACE2进入细胞内

SARS-CoV-2是一类具有囊膜、基因组为线性单股正链的RNA病毒,其表面刺突S蛋白的受体结构域RBD(Receptor Binding Domain)是冠状病毒表面重要的受体结合位点,能与细胞表面病毒特异性受体ACE2结合,介导病毒吸附、病毒外膜与细胞融合及穿膜等作用13,因此是开发抗病毒中和抗体的重要靶点。

开发针对新型冠状病毒S蛋白RBD的阻断型中和抗体,可阻止S蛋白RBD与ACE2结合,从而阻断病毒与宿主细胞接触,最终阻止病毒感染。这是中和抗体发挥抗病毒效应的重要方式,是和其他阻碍病毒在细胞内复制过程的药物不同的治疗策略(图2)14。


图2:中和抗体可能的治疗策略与阻碍SARS-CoV-2病毒在细胞内复制可能的治疗策略


由于SARS-CoV-2与SARS-CoV病毒具有高度同源性,因而靶向SARS-CoV病毒的中和抗体有可能对SARS-CoV-2病毒也有中和活性。例如,来自荷兰乌得勒支大学的 Berend-Jan Bosch 教授团队报道了一种能够同时中和 SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 的全人源单克隆抗体47D1115。David Veesler和Davide Corti等人也从SARS-CoV中和抗体中获得了两个对SARS-CoV-2有中和效果的抗体16。研究发现,这些抗体虽然都结合SARS-CoV-2的S蛋白RBD,但并不能阻断RBD与ACE2的结合。

近日,君实生物和美国制药巨头礼来达成协议,共同开发该针对新冠肺炎的预防与治疗性抗体疗法。目前,多个中和抗体已经过工程化改造,并完成了IND所需的临床前研究,用于GLP毒理研究的抗体工艺开发和生产,以及临床批次的抗体GMP生产。先导抗体计划于今年第二季度进入临床阶段。

据报道,由君实生物和中国科学院微生物研究所共同开发JS016,是一款重组全人源单克隆中和抗体,特异性结合SARS-CoV-2表面S蛋白RBD,并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合。

我们也期待,君实生物等海内外药企和研发机构开发的中和抗体能够尽快进入临床试验,验证疗效与安全性,助力人类打赢新冠疫情这一战!

参考文献:

  1. 世界卫生组织:埃博拉病毒病. https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/ebola-virus-disease
  2. Le T, Bhushan V. First Aid for the USMLE Step 1 2015. McGraw-Hill Education; 2014.
  3. 张茜,冯振卿,新型冠状病毒肺炎的抗体应对策略. J Nanjing Med Univ,2020,40(02):155-159.
  4. 肖庚富. 病毒入侵的分子机制及进入抑制剂. 第七届全国病毒学学术研讨会暨第二届武汉现代病毒学国际研讨会论文集. 2007. 87
  5. Murin CD, et al. Antibody responses to viral infections: a structural perspective across three different enveloped viruses. Nat Microbiol. 2019 May;4(5):734-747.
  6. Jeffrey M. Greve, et al. The major human rhinovirus receptor is ICAM-1. Cell,(1989) 839-847.
  7. Yangchao Dong, et al. Antibody-induced uncoating of human rhinovirus B14. PNAS. 2017:114(30):8017-8022.
  8. Salazar G, et al. Antibody therapies for the prevention and treatment of viral infections.NPJ Vaccines. 2017 Jul 10;2:19.
  9. Sedeyn K, et al. New antibody-based prevention and treatment options for influenza. Antiviral Res. 2019 Oct;170:104562.
  10. 科技部关于发布新型冠状病毒中和抗体产品研发应急项目申报指南的通知. https://service.most.gov.cn/kjjh_tztg_all/20200428/3334.html
  11. Scientists to Stop COVID19. https://s.wsj.net/public/resources/documents/Scientists_to_Stop_COVID19_2020_04_23_FINAL.pdf
  12. Xiuyuan Ou, et al. Characterization of spike glycoprotein of SARS-CoV-2 on virus entry and its immune cross-reactivity with SARS-CoV. NATURE COMMUNICATIONS. (2020) 11:1620.
  13. MARKUS H,HANNAH K W,NADINE K,et al. The novel coronavirus 2019(2019⁃nCoV)uses the SARS⁃corona⁃virus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells[J]. BioRxiv,2020:1-23.
  14. JamesM. Sanders, et al. Pharmacologic Treatments for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19)A Review. JAMA Published online April 13, 2020
  15. Berend-Jan Bosch, et al. A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection. NATURE COMMUNICATIONS. (2020) 11:2251.
  16. Dora Pinto, et al. Structural and functional analysis of a potent sarbecovirus neutralizing antibody. BioRxiv, April 2020

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