清华研究的“饿死癌细胞”是怎么一回事?

清华大学医学院颜宁研究团队公布人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构,这是世界上首次成功解析葡萄糖转运蛋白晶体结构。清华团队还初步揭示出其工作机制及致病机理,有望据此找到治疗糖尿病、甚至“饿死”癌细胞的良方。该成果已在昨天出版的《自然》杂志发表。

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首先说明,这个新闻标题有点哗众取宠的味道。
其次,也不能一味否认这个或许可行的手法。

转载自科学网:[url=http://blog.sciencenet.cn/blog-281238-801529.html]http://blog.sciencenet.cn/blog-281238-801529.html[/url]

早上起床就针对GLUT1写了篇博文,就在它刚上科学网头条不久,就见到主笔那篇“饿死”癌细胞新闻报道的人民日报记者赵永新先生给我打招呼的留言,随后又见到颜宁MM在我博文后留言。从他们的口气看,似乎觉得自己说错了什么或做错了什么。其实不然,我认为他们的想法、说法或做法都不算离谱!
我在2000年后曾做过一段时间的抗肿瘤研究,现在手头还有一个肿瘤干细胞的国家级课题,因此我关注肿瘤的"饥饿疗法"不算管闲事,反而我还应该做多点功课,更深入地挖掘一下。这不,刚才随便上网一查,就找到一篇以GLUT1为靶点开发小分子抗癌药物WZB117开展抗肺癌体内外研究的论文,而且早在两年前就发表了。以下是该论文的题目及摘要,其为Open Access,感兴趣者还可以下载、阅读全文。

Mol Cancer Ther. 2012 Aug;11(8):1672-82. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0131. Epub 2012 Jun 11.
A small-molecule inhibitor of glucose transporter 1 downregulates glycolysis, induces cell-cycle arrest, and inhibits cancer cell growth in vitro and in vivo.
Liu Y1, Cao Y, Zhang W, Bergmeier S, Qian Y, Akbar H, Colvin R, Ding J, Tong L, Wu S, Hines J, Chen X.
Author information
Abstract
The functional and therapeutic importance of the Warburg effect is increasingly recognized, and glycolysis has become a target of anticancer strategies. We recently reported the identification of a group of novel small compounds that inhibit basal glucose transport and reduce cancer cell growth by a glucose deprivation-like mechanism. We hypothesized that the compounds target Glut1 and are efficacious in vivo as anticancer agents. Here, we report that a novel representative compound WZB117 not only inhibited cell growth in cancer cell lines but also inhibited cancer growth in a nude mouse model. Daily intraperitoneal injection of WZB117 at 10 mg/kg resulted in a more than 70% reduction in the size of human lung cancer of A549 cell origin. Mechanism studies showed that WZB117 inhibited glucose transport in human red blood cells (RBC), which express Glut1 as their sole glucose transporter. Cancer cell treatment with WZB117 led to decreases in levels of Glut1 protein, intracellular ATP, and glycolytic enzymes. All these changes were followed by increase in ATP-sensing enzyme AMP-activated protein kinase (AMPK) and declines in cyclin E2 as well as phosphorylated retinoblastoma, resulting in cell-cycle arrest, senescence, and necrosis. Addition of extracellular ATP rescued compound-treated cancer cells, suggesting that the reduction of intracellular ATP plays an important role in the anticancer mechanism of the molecule. Senescence induction and the essential role of ATP were reported for the first time in Glut1 inhibitor-treated cancer cells. Thus, WZB117 is a prototype for further development of anticancer therapeutics targeting Glut1-mediated glucose transport and glucose metabolism.
PMID: 22689530 [PubMed - indexed for MEDLINE] Free full text

利用体外实验抑制肿瘤细胞生长与人体临床应用完全是两回事。这里面至少有两个方面的原因:一是体外评价实验是直接把药物添加在肿瘤细胞株生长的培养基里,而人体口服或注射给药是靠细胞主动吸收,其疗效取决于药物的生物利用度及靶向运输量。二是体外应用时药物是人为强加和被动吸收,而人体应用受到身体的整体调控,并非加了就吸收,也不是加多少吸收多少,更何况细胞存在主动外排机制,可以把药物完全阻挡在细胞以外。另外,用癌细胞移植裸鼠评价抗癌药的疗效也应该很谨慎,因为肿瘤不是原发的,受宿主免疫监控的程度很低,而且裸鼠为免疫缺陷,无法协同药物的抗癌作用,更难以推及到人体。

附:

[30]颜宁 2014-6-8 11:10多谢曾老师科普。我自己本来计划着写一篇博客,讲讲Warburg Effect,导致GLUT1在许多癌细胞里面超量表达,以及据此目前的一些GLUT1 inhibitor在抑制特异种类的tumor (RCC)里面的一些进展。不过,这基本成个小综述了,要加很多文献;而我本人自从不做细胞凋亡之后就没再研究癌症,怕出差错,所以慢工出细活。于是就偷懒在微博上写了几句先:

“我再重申一遍,从基础科研到制药,路漫漫其修远。而我在讲述GLUT1的时候强调的是基础研究本身的意义,那么为何会冒出”饿死癌细胞“这种极具噱头的新闻呢?因为我在回答问题的时候说:细胞需要ATP维持生命活动;正常细胞除了葡萄糖,还可以通过氨基酸、脂肪酸等能量物质;而大脑也可以勉为其难地用酮体 ;但是实体瘤因为缺氧,其ATP只得依赖于糖酵解产生的ATP,所以对葡萄糖格外依赖。这也许提供了一个思路,是否可以通过抑制葡萄糖摄取而定点抑制肿瘤细胞生长?可是癌症如此复杂,要研发药物、创造疗法路阻且长。请支持基础研究,在不断的探索跌撞甚至弯路后,也许会成功。如对以上推理有疑义,欢迎讨论。”

天知道我洋洋洒洒说了50分钟,完全与疾病无关;只在回答问题的时候,说了因为有氧代谢和无氧代谢的区别,是否可以在提供其他营养物质维持正常细胞代谢,阻断葡萄糖运输特异饿死癌细胞。”饿死癌细胞“这五个字可能是记者朋友们唯一听懂的:dizzy:就铺天盖地成了新闻了,吓得我都不太敢看新闻。但也不能因此简单说记者没有职业操守,我觉得绝大多数记者是文科出身,碰上我这种不太会科普的人,能听懂的话太少。是我自己缺乏经验,这回学了个大教训。

稍微更正一下颜宁在以上微博中的一个说法:正常细胞与癌细胞代谢的差异并不是前者可以利用氨基酸而后者不能,因为有很多氨基酸都是从糖酵解中间产物转变而来,反过来说就是氨基酸也能通过糖酵解而被利用。两者的本质区别在于:正常细胞需糖量小,因其产能效率高(有氧代谢),而癌细胞耗糖量大,因其产能效率低(无氧代谢)、生长速率高。由此推论,GLUT1抑制剂对正常细胞的影响远远小于癌细胞。
正如颜宁所言,GLUT1与肿瘤的相关文献其实不少,先列出几篇如下:


✔ Estrogen augments glucose transporter and IGF1 expression in primate cerebral cortex
FASEB J., Vol. 15, No. 6. (1 April 2001), pp. 907-915, doi:10.1096/fj.00-0398com
by Clara M. Cheng, Matt Cohen, Jie Wang, Carolyn A. Bondy
posted to estrogen glut1 by Zephyrus on 2010-03-14 23:26:23
Abstract

✔ Regulation of GLUT1 Gene Transcription by the Serine/Threonine Kinase Akt1
Journal of Biological Chemistry, Vol. 274, No. 29. (16 July 1999), pp. 20281-20286, doi:10.1074/jbc.274.29.20281
by Andreas Barthel, Steven T. Okino, Jinfang Liao, et al.
posted to akt glut1 regulation review by Zephyrus on 2010-03-14 23:19:05
Abstract

✔ Comparative immunohistochemical and molecular analysis of uterine and extrauterine leiomyosarcomas.
Modern pathology : an official journal of the United States and Canadian Academy of Pathology, Inc, Vol. 12, No. 11. (November 1999), pp. 1001-1009
by U. N. Rao, S. D. Finkelstein, M. W. Jones
posted to cancer glut1 metabolism review uterus by Zephyrus on 2010-03-14 23:17:28
Abstract

✔ Insulin Receptor Substrate-2 Regulates Aerobic Glycolysis in Mouse Mammary Tumor Cells via Glucose Transporter 1
Journal of Biological Chemistry, Vol. 284, No. 4. (23 January 2009), pp. 2031-2037, doi:10.1074/jbc.m804776200
by Shannon L. Pankratz, Ernest Y. Tan, Yumiko Fine, Arthur M. Mercurio, Leslie M. Shaw
posted to breast cancer glut1 glycolysis insulin irs2 receptor by Zephyrus on 2010-03-14 23:00:26
Abstract

✔ Expression of metabolically targeted biomarkers in endometrial carcinoma
Gynecologic Oncology, Vol. 116, No. 1. (29 January 2010), pp. 21-27, doi:10.1016/j.ygyno.2009.10.040
by Heather Wahl, Sayeema Daudi, Malti Kshirsagar, et al.
posted to cancer endometrium glut1 mtor by Zephyrus on 2010-03-14 21:34:00
Abstract

✔ GLUT1 expression in human breast carcinoma: correlation with known prognostic markers.
Anticancer research, Vol. 15, No. 6B. (c 1995), pp. 2895-2898
by M. Younes, R. W. Brown, D. R. Mody, L. Fernandez, R. Laucirica
posted to breast cancer glut1 by Zephyrus on 2010-03-14 21:29:32
Abstract

✔ Glucose Transporters in Sex Steroid Hormone Related Cancer
Current Vascular Pharmacology, Vol. 7, No. 4. (01 October 2009), pp. 534-548, doi:10.2174/157016109789043928
by Francisco Nualart, Maria Garcia, Rodolfo A. Medina, Gareth I. Owen
posted to cancer energy-balance glucose glut1 hormone mtor steroid transport by Zephyrus on 2010-03-14 21:28:13
Abstract

✔ Nutrient transporters in cancer: relevance to Warburg hypothesis and beyond.
Pharmacology & therapeutics, Vol. 121, No. 1. (January 2009), pp. 29-40, doi:10.1016/j.pharmthera.2008.09.005
by Vadivel Ganapathy, Muthusamy Thangaraju, Puttur D. Prasad
posted to cancer glucose glut1 review transport warburg by Zephyrus on 2010-03-14 21:27:49 along with 1 person
Abstract

✔ Estradiol impairs hypothalamic molecular responses to hypoglycemia
Brain Research, Vol. 1280 (14 July 2009), pp. 77-83, doi:10.1016/j.brainres.2009.05.017
by Hui Cheng, Fumiko Isoda, Charles V. Mobbs
posted to estrogen glut1 hypoglycemia by Zephyrus on 2010-03-14 21:27:20
Abstract

✔ Glycolytic phenotype in breast cancer: activation of Akt, up-regulation of GLUT1, TKTL1 and down-regulation of M2PK
Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, Vol. 136, No. 2. (1 February 2010), pp. 219-225, doi:10.1007/s00432-009-0652-y
by Melanie Schmidt, Hans-Ullrich Voelker, Michaela Kapp, Mathias Krockenberger, Johannes Dietl, Ulrike Kammerer
posted to akt breast cancer glut1 by Zephyrus on 2010-03-14 21:22:43
Abstract

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Ralph临床医学学士

2014-06-09 15:42
支持者: 咔嚓. 阿瓦隆 布欧

看见这么多人议论,我也来凑个热闹。
1、这项研究的对象是什么?
这项研究的对象是葡萄糖转运蛋白的几何结构。准确说,是在搬运葡萄糖穿过细胞膜过程中的一个构象。
GLUT1在搬运葡萄糖穿过细胞膜的过程中,其几何折叠结构会发生数次变化,了解每一次构象变化的情况对理解葡萄糖转运过程有重要的意义。
目前这项研究属于生物化学基础研究,而不是具体的医学或者药物研究,距离治疗某个或者某类具体疾病的方法或者药物的研究,中间可以说是还有漫漫长路。
就现在的进度而言,说这项研究“有望据此找到治疗糖尿病、甚至“饿死”癌细胞的良方。”是太早了。

2、 目前研究成果和新闻所说的糖尿病治疗或者癌症治疗有什么关联?
严格地说,目前的研究成果和人体所有细胞的能量代谢都有着根本性的关联。
GLUT1,这个人源葡萄糖转运蛋白是细胞利用体液中的葡萄糖的关键一环,把葡萄糖运载进入细胞内的关键载体。
GLUT1和糖尿病的关联:有可能可以通过改变GLUT1活性,促进细胞利用体液中的葡萄糖,从而改善病人对葡萄糖的利用。不过,糖代谢涉及到激素、酶的综合调控,他们和GLUT1之间的相互影响目前还没有研究成果。
肿瘤细胞:由于部分实体肿瘤瘤体与血管之间的发育不协调,相当部分肿瘤细胞处于缺氧状态,因此其对葡萄糖的代谢以无氧代谢为主。从理论上说,如果能有效阻断肿瘤细胞的葡萄糖转运,有可能促使肿瘤细胞因能量代谢紊乱而死亡,或者触发其他程序性死亡机制。但是就目前的研究而言,尚未有发现肿瘤细胞的GLUT1与正常细胞的GLUT1有区别,只是发现肿瘤细胞的GLUT1的表达更加活跃。从这个角度来说,简单的GLUT1拮抗剂可能是不分良莠的无差别攻击(心计和神经细胞都是对能量代谢很敏感的)。

3、央视新闻的报道不能说错误,但确实有误导。
报道基础科学研究的时候,很多文科记者都会把报道的重点有意无意的放在“有什么具体用处”上。
这样的好处很明显,吸引眼球,尤其是癌症啊,糖尿啊这些广泛关注的词语。
从语文角度看,这篇报道中的“有望”用的非常不妥,给读者一种“胜利在望”的错觉。
同时,一些研究者也用同样的方法描述自己的研究,以获得更多的关注,继而争取有关方面进一步资金支持。
但是,这种做法对于基础科学研究是有害的,无形间会对一些暂时未能体现出“用途”的基础研究造成伤害,而往往这些研究是更加需要长期的坚持和投入。同时,也会给一些别有用心的伪科学人可趁之机。

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支持者: 到底好不好 YuriKop

6月5日,清华大学宣布:清华大学医学院颜宁教授研究组在世界上首次解析了人源葡萄糖转运蛋白GLUT1的晶体结构,初步揭示了其工作机制及相关疾病的致病机理。该研究成果被国际学术界誉为“具有里程碑意义”的重大科学成就。
有望阻断癌细胞营养,“饿死癌细胞”
葡萄糖是地球上各种生物最重要、最基本的能量来源,也是人脑和神经系统最主要的供能物质。葡萄糖代谢的第一步是进入细胞,但亲水的葡萄糖溶于水,而疏水的细胞膜就像一层油,因此,葡萄糖自身无法穿过细胞膜进入到细胞内发挥作用,必须依靠转运蛋白这个“运输机器”来完成。葡萄糖转运蛋白镶嵌于细胞膜上,如同在疏水的细胞膜上开了一扇一扇的门,能够将葡萄糖从细胞外转运到细胞内。
人类对葡萄糖跨膜转运的研究已有约100年的历史。1977年第一次从红细胞里分离出了转运葡萄糖的蛋白质GLUT1,在1985年鉴定出GLUT1的基因序列。此后,获取GLUT1的三维结构从而真正认识其转运机理就成为该领域最前沿也最困难的研究热点。过去几十年间,美国、日本、德国、英国等国的诸多世界顶尖实验室都曾经或正在为此全力攻关,但始终未能成功。


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支持者: 咔嚓. hribbit

我相信,肯定有哗众取宠的人,拿着这篇资料,网上散布谣言,说不吃饭可以治癌症
话说前段时间有人这么干过啊。。。

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小镭猪微生物学博士

2014-06-09 14:07
支持者: 咔嚓. 龙战骑士006

话说央视的记者都这么没水准怎么能行啊。新闻联播播的时候在那胡说八道,我一度还怀疑自己的知识是否错了,解析了结构是很好的研究成果,发Nature很正常,结果央视这新闻传成什么了,癌细胞要那么好消灭早消灭了,中国急需有水准的科学记者啊!

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魔法兔子纳米生物博士

2014-06-09 16:15
支持者: 咔嚓.

我觉得颜宁老师这几天快哭了。新闻说得她快得诺贝尔奖一样。解析蛋白结构就是一通常性工作,只不过需要的人力物力比较大,距离临床治疗十万八千里,有望都谈不上。

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支持者: 咔嚓.

这个想法在我还在高考那会就已经提出来了,我冒着不惜透露我年龄的危险告诉大家,据今已经有七八年了。现在还在炒这个概念,让我不经想起了一首歌,时间都去哪儿了~这种炒概念的东西总是听上去很美好的,就像在说“当一个物体接近绝对零度的时候会产生超导现象,物体就可以反重力的悬浮起来,如果我们发明了反重力装置,那我们就可以像超人一样飞到哪就飞到哪了。”这个和科幻其实没太大区别。关于楼主问这个问题,楼上的已经该讲的都讲得差不多了,我就不在鳌述了。只是想提醒楼主关于这种国际尖端领域取得重大突破不必太当真。

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