microRNA有哪些应用?

最近在选修分子生物学课程,学到microRNA那段,觉得好厉害的样子。不知道这样的科技在生活中有应用了?都用在哪些方面,怎么用的?

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7个答案
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老猫分子生物学准博士,天文爱好者

2015-08-25 14:56

自1993年微小RNA(microRNA,miRNA)被发现以来,它就一直是分子生物学界的热门话题。人们首次意识到,这类结构相对简单的分子,原来可以精确而有效地调控如此多的生物进程。


microRNA的作用机理。图片:Nature Reviews Drug Discovery

然而,虽然科学家们发现了很多microRNA与某些重要的生理、生化进程或者疾病直接相关,但是大部分的应用目前还停留在实验室或者初级临床的层级里。毕竟人类对于microRNA的了解还不够成熟,毕竟相关学科的研究,从零开始,至今只有20多年的历史。

microRNA的应用从目前来看,个人觉得,主要可以分为这样几个类别:

1. 分子标记:通过监测细胞内的microRNA水平,来起到监测细胞器官状态、诊断疾病等作用。

2. 人工microRNA(Artificial microRNA,amiRNA):利用microRNA的骨架和作用机制,来实现对预想基因的控制。

3. 基因修饰作物:通过分子生物学手段对基因组进行修饰,使得某些microRNA的水平上升或者下降,从而起到高效影响作物性状的功能。

4. MicroRNA治疗或者microRNA拮抗剂治疗:通过输入人造的microRNA,或者与microRNA配对的分子,来提高或者降低体内microRNA的水平,从而起到调节下游基因表达,最终实现治疗效果。

下面我就各个方面的应有展开来讲讲:


1. 分子标记

在很多情况下,细胞、组织细胞的状态其实反映在microRNA的水平上。如果能够及时监测细胞内的microRNA水平,就可能知道细胞的状态,甚至提早预测细胞发育的下一步动向。

microRNA水平与癌症的相关性也有广泛的研究。在之前的一项研究中,研究人员发现超过半数(217中的129个)microRNA在癌细胞中的表达量是下调的。以色列的罗塞塔基因制药推动了一项microRNA诊断的研究,他们采用基因芯片的手段,针对22种不同的癌症,分析了205个与原生癌症相关的microRNA以及131个与癌症远端转移相关的microRNA的表达水平,证明用microRNA分析的方法可以准确用于未知来源癌症的诊断。而日本也计划在近年内将microRNA水平监测纳入体检,为早期发现癌变提供可能性。除了癌症以外,microRNA水平对于诊断心脏病的类型、肌肉疾病与神经退行性疾病等,都有指导性意义。

在诊疗方面,microRNA技术还有不少路要走,然而在日化产品中,这一技术已经投入了实用。美国宝洁公司旗下高端护肤品牌SK-II新推出的R.N.A. Power系列利用生物信息学手段,分析了年轻皮肤与衰老皮肤真皮中microRNA表达水平的变化,找到了一系列发生变化的microRNA。从这些发生变化了的microRNA中,SK-II的科学家们选取了miR29a与miR34a作为分子标记,这两个microRNA不仅在衰老皮肤中表达量显著更高,而且miR29a与真皮的胶原蛋白水平密切相关,而miR34a则与β-连环蛋白有关。另外,他们还加入了miR-203作为表皮状态的分子标记,此前有研究表明,这个microRNA的表达水平与表皮干细胞的活性相关。利用这三个稳定的分子标记,SK-II从一系列产物中筛选出了R.N.A. × Pitera复合成分,这种复合产物不仅在分子水平上完成了对microRNA的调节,促进真皮层产生更多蛋白质,并且在临床试验中达到了预期的效果,能够有效地起到抗老化、增强皮肤弹性、减轻细纹等一系列效果。


R.N.A. Power的作用原理。图片:SK-II


2. 人工microRNA

microRNA是一种高效而精确的调控机制,与类似的利用siRNA的RNAi机制相比,microRNA只使用单一的序列,因此特异性更高,但是microRNA在核心区域允许一两个错配,因此又具有一定的宽容性。根据这些特性,经过合理设计的amiRNA可以漂亮地沉默掉一整个家族的不同蛋白,省时省力。而且microRNA功能的稳定性更高,不像siRNA那样有得时候不可琢磨,因此作为一种分子生物学工具颇受欢迎。

具体工作时,研究人员会将设计好的,想要沉默的序列安装在microRNA的骨架中,然后将这个序列转入目的细胞就可以了,操作相当简单,和普通的基因修饰操作无异。当然,amiRNA的设计比普通的hairpin RNA(利用siRNA机制沉默特定基因的一种方式)设计起来更麻烦,局限条件也更多一些。


商业化人工microRNA载体pChlamiRNA3的结构。图片:plantsci.cam.ac.uk


3. 基因修饰作物

将microRNA用在基因修饰作物上有非常大的优势。一方面,在前面的段落我们提到了利用amiRNA可能做到一次性控制一整个家族蛋白质的表达,另一方面,控制作物自身microRNA的表达水平,也可以调控作物的某些关键性状。与功能类似的siRNA相比,siRNA还有一个额外的优势在于,它起作用的只是单一序列的分子,因此对环境更加友好。

很多很多microRNA已经被证明与作物生物胁迫、非生物胁迫的响应有关。例如植物中的miR171与芜菁花叶病毒(TuMV)感染相关,而miR393与丁香假单胞杆菌(Pseudomonas syringae)感染有关。在干旱情况下,拟南芥(Arabidopsis thaliana)中的miR169会发生下调,使得核因子YA5的表达水平显著上调,通过控制一系列下游基因,从而增强植物的抗旱能力。在水稻(Oryza sativa)中,miR319则与作物的抗寒能力有关。


拟南芥过表达miR169之后获得了早花性状,该性状与干旱耐受性相关。图片:Journal of Experimental Botany

理论上,只要在基因修饰作物中简单地过量表达这些microRNA,或者它们作用的目标基因,就可以放大或者缩小这些microRNA带来的性状,起到抗逆、增产,调节作物营养成分,调整植物发育水平等一系列功能。当然,这方面的尝试主要也处于实验室阶段。


4. microRNA治疗

与在植物中发现microRNA参与很多生物进程一样,在人体内,microRNA也参与到多种疾病中。在医疗中,我们显然无法像植物一样进行基因修饰(因为基因修饰最快也只能起效于下一代个体中),只能是将现有的microRNA或者microRNA拮抗剂(往往是与microRNA配对的序列)导入病人体内。

很多制药公司在进行microRNA治疗方面的尝试,目前来看走在前面的是丹麦森塔利斯制药公司的Miravisen,Miravisen又叫SPC3649,是miR-122的拮抗剂,本质其实是经过化学稳定处理的RNA(叫做LNA),序列与miR-122配对。Miravisen针对的是丙型肝炎,丙肝病毒感染时会诱导肝脏释放出miR-122,与典型的microRNA不同,miR-122起到的是激活的作用,而非抑制,因而会增强丙肝相关基因的表达,加重感染。因而抑制miR-122的活性,可以起到治疗的作用。Miravisen已经通过了I期临床和IIa期临床,证明它在人体内是安全的,且的确降低了丙肝病毒的表达水平。


Miravisen的作用原理。图片:natap.org

相关的新药研发还在动脉粥样硬化(miR-33a/b的拮抗剂)、慢性心脏衰竭(miR208的拮抗剂,miR-15与miR195的拮抗剂等)等诸多领域中进行着。而诸如miR-34,let-7,miR-16等在抑制肿瘤方面的功效也有诸多报道。

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Big.D果壳实验室主任

2015-08-26 16:52

以原理为分类维度的应用,老猫已经答得相当完善了,我在免疫口再粗略补充一点点吧。

microRNA的研究在免疫口也挺多的,人体免疫反应非常依赖各种信号通路,而miRNA能够调控这些信号的强度,所以在这方面探索方向是蛮好的。

其中一个方向是通过miRNA调节免疫反应,用来恢复免疫平衡,将来可能用于自身免疫性疾病、白血病等。做的是 miR-181 这一组。

miRNA,跟DC细胞 B细胞 T细胞之间的调控也有很大关系,有在抗病毒方面进行的研究。

另外在免疫系统癌症方面,miRNA的某些变化,是癌变过程中很重要的事件,所以在这方面也有一些探索。

但总的来说,尚未有大规模实际应用成功的案例,不过相信不远了吧。




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灰欧拉生物学爱好者,转基因/基因敲除动物模型构建工程师

2015-08-26 14:18

miRNA的应用现在大多还是处于研究阶段,在生活中还没见有什么应用。目前看到比较成熟的研究是应用于疾病的诊断与治疗方面,例如南大生命科学院M3研究组与药企合作研发的胰腺癌的诊断试剂盒已经进入中国临床研发阶段。原理其实是非常简单的,诊断主要通过监测细胞内miRNA水平与正常对照组的差异从而识别出病变细胞达到诊断疾病的作用。而治疗则是通过“纠正”疾病状态下异常表达的miRNA,比如说利用miRNA抑制剂控制致病miRNA 过度活跃的功能,或者通过外源导入的方式补偿疾病状态下表达下降的miRNA,从而达到治疗疾病的目的。但是由于miRNA的靶基因太多了,调控的东西太多了,应用到临床上还有很多问题需要解决。具体的应用的话,老猫其实已经说得很完整了。

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灼烧的意志生物工程在读硕士

2015-09-02 09:52
支持者: 嫉妒爱情

有研究阐述micro RNA, 动物有可能能通过食物实现获得性遗传,高温不变性。从某种程度上说,转基因食物不太安全。

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学霸也不懂。。。。。不学生物学。

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mRNA安全性其实是要打问号的。不过看这个宣传手法,研究推广转基因的人可是要好好学学啊。

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