把成纤维细胞转变成了神经元到底是怎么一回事?

来自杂志《科学世界》2015.10上的一则简讯,能详细介绍一下到底是怎么一回事吗?

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2个答案
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鬼谷藏龙神经科学博士生

2015-11-10 12:54

非常抱歉,拖了这么久才回答这个问题,因为最近真的是太太太太太忙了……(实验狗伤不起的)


首先我说一下转分化(transdifferentiation)。山中伸弥把已经终末分化的体细胞诱导成多能干细胞的事情大家应该多少听说过一些了,那么当时山中伸弥为什么能想到这么惊天地泣鬼神的想法呢?

并不是这样的……原因是当时已经有很多证据表明细胞重编程是有可能的,而其中之一就是细胞的转分化现象(另外还有两个是核移植重编程与胚胎干细胞融合重编程)

早在一百多年前,就已经有一些零星的观察发现,某些终末分化的体细胞可以在某些情况下(大多是出现损伤时)转化成另一种体细胞。最经典的一个实验是,如果把蝾螈的晶状体通过外科手术摘除的话,过一段时间它的虹膜细胞就会转变成晶状体细胞来修复晶状体。后来再仔细研究了一下发现,细胞转分化可以分成两个阶段:首先体细胞“去分化”(dedifferentiation)成一种寡能干细胞,然后这个寡能干细胞再迅速分化成另一种体细胞。因为寡能干细胞存在时间极短,所以到好多年后才被观察到。

于是,科学家就想啊,既然蝾螈啊蜥蜴啊神马的可以做到,那么我们捯饬捯饬,没准就能在人身上实现这一点了。

于是经过一番研究,科学家发现了一些跟转分化有关的基因通路,他们发现在人类等哺乳动物身上这些基因通路大多是不能被激活的,所以哺乳动物不太能像两爬那样任性地改变自己的体细胞。但好消息是,虽然哺乳动物缺乏这类基因通路,但是这些基因本身却还是有的。打个比方说,哺乳动物负责转分化的“软件‘大多被删除了,但是”硬件“还是全的,所以只要科学家给他编编程序,要实现转分化并非不可能。

PS:要是还是不理解啥叫转分化,就把多能干细胞理解成义务教育制的学生,各种寡能干细胞理解成专业分科的本专科学生,而把终末分化的体细胞理解成从业人员就可以了。

这个转分化可是个好东西,为啥呢?因为这种技术在医疗上应用潜力巨大,因为医生可以用一种比较烂大街的体细胞作为”原料“去”生产“一种比较珍贵的体细胞。这就好比……

有了转分化技术,I型糖尿病患者缺乏胰岛细胞,没问题,Duang~肝细胞就变成胰岛细胞了,帕金森患者缺乏多巴胺能神经元,没问题,Duang~神经胶质细胞就变成神经元了,伤心的孩子缺乏心肌细胞,没问题,Duang~横纹肌细胞就变成心肌细胞了……生活真的变得好棒棒呀~

但是转分化也有局限性,一个呢,转分化就好比是已经从业的人员自己在努力学习学习换一份工作,这个专业上是不能差太多的,肝细胞可以变成胰岛细胞,但是要它变成神经细胞就基本上是不可能的。正因为这个限制,山中伸弥搞出的诱导重编程才能成为大新闻嘛,再怎么说,一下子把一个成人打回九年义务教育阶段还是很牛×的。

还有一个局限性就是必须对细胞进行基因操作,毕竟你要打通原本不存在的基因通路,不对基因做点手脚很难搞定,但是基因操作总是有各种各样的问题的,比如说引发癌症啦,免疫排斥啦,功能异常啦什么的,更何况还有很难搞的伦理问题。所以科学家就希望用最少的基因操作完成最多的事情。

于是这个事情就落到我国的小分子爱好者邓宏魁手上了。前两年邓宏魁搞出了小分子诱导重编程技术,虽然这个技术因为太复杂没啥实用性,外加被小保方事件吓了一身冷汗,但是在很大程度上激励了邓宏魁实验室的信心。

所以呢,这次他们就准备再再搞一个大新闻(之前还搞过一个大新闻,但是搞到一半蔫掉了),于是就用小分子做转分化(没有基因操作哦~again)。而且这次转分化的”专业差距“还属于比较大的,之前主流研究是把神经胶质细胞转分化成神经元,他把距离更远一些也更普通的成纤维细胞转变成了神经元。

不错,厉害厉害,最后贴一张文献里面的示意图来提升逼格

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补充一下@鬼谷藏龙 的答案,错漏之处欢迎探讨。

山中伸弥的故事具体是这样的:别人都在搞从胚胎干细胞搞成各种特化的终末分化细胞,多他一个人也没什么搞头。他不如试试能不能反过来,把特化的终末分化细胞搞成胚胎干细胞。于是他就狂看了一堆paper,挑出来一堆因子,想试试看把这些因子弄进成纤维细胞里面去,能不能把成纤维细胞变成胚胎干细胞。楼上说得过于简略,其实当时全世界没人认为这个事情能干成,因此压根没人想要去这么干。有几个大牛团队,并没认为变成胚胎干细胞这事可行,第一,他们集中在特定的几个细胞类型,尤其是相似的细胞类型之间,比如上面说的肝脏细胞和胰岛,它们是由同一坨肠子上的细胞分化发育而来的。第二,将细胞变回为胚胎干细胞这种最原始的细胞,没人觉得这事能行,有几个搞的,是把各种细胞硬凑到一块儿,看看细胞质里面的那一锅汤能把细胞变成什么样子,根本没有想到用定向、特定的几个分子来把细胞“返祖”。

山中伸弥想要这么干的另一个原因是自己的实验室和职位也半死不活,折腾不出来估计也不会再坑了,折腾出来就是大发现。生物这玩意并不是理论上你觉得行,实际上就一定行的。理论上把肿瘤100%切除,人就好了,实际上呢?各种因素制约。所以,说他异想天开,绝对不是贬低他,而是恰如其分。但是这个并不是其他科学家当时给他的评价,因为当时世界上,没人关心日本一个半死不活的实验室里面在搞什么。

因此他就跟手下博士开始干了。先是一个一个把因子弄进细胞去,没有一个管用的,他们都很挫败,其实我也不知道应该不应该用挫败,因为本来你也不知道这玩意到底行不行啊,现在不行,好像也没什么好挫败的?总之,他的博士生说,我们不如把这24个因子,一块儿给弄细胞里面吧。这其实也是最后的疯狂了,因为没人这么干过,弄24个因子进去的难度,并不是弄一个因子进去的难度的24倍,而是谁也不知道能不能行。于是,奇迹出现了~~~

下一步也很巧妙,既然24个因子一股脑弄进细胞去,可以指挥成纤维细胞变成类似于胚胎干细胞的细胞,那么我每次转 24 - 1 个因子进去,如果剔除的不是关键因子,同样的过程就可以复现,只有关键因子被剔除的时候,实验才会失败。

于是,他找到了最关键的四个因子。

从一锅细胞质汤有时候能诱导成一些细胞类型,到四个因子诱导成与胚胎干细胞极为相似的细胞,这用天壤之别来形容,完全不过分。为了与真正从胚胎内部得到的干细胞相区别,这种细胞被称为诱导干细胞。

而且,与其他各种惊天地泣鬼神的paper,其他实验室半天做不出来还不知道为什么相比,他的实验流程一公布,全世界的实验室,呼啦啦都开始人造干细胞了。这是他另一个巨大的贡献,就是透明的实验流程,不仅奠定了他的首创人的名声,而且将这种新技术迅速扩展到应用。

邓宏魁的主要贡献,在于用细胞外的诱导方式。因为如果想要把这种技术最终投入到人体,转入的四个因子,是进入到细胞核,牢牢插入到DNA上的,这种方式应用于人体有很大的风险,因为胚胎干细胞就是疯狂分裂的,说白了就是另一种肿瘤细胞(听说过畸胎瘤吗),如果细胞带着这四个因子打进人体里面,是不是哪天不小心,嘭得出来个瘤子?邓宏魁和世界上其他的实验室,就希望用小分子诱导的方式,来将成纤维细胞来变成这种诱导干细胞。其实后面的细节我就不知道了,总之就是找到了各种小分子。

于是大家开始玩,矮油,这种细胞也可以诱导,矮油,那种细胞也可以诱导......

过了一阵子,大家玩腻了。而且,将分化细胞诱导成干细胞,相当于从北京六环回到了二环内,如果要变成有用的细胞,还要再往六环走,只不过走另一条路。这很麻烦啊!于是Wernig的实验室就想,我能不能不回到原点,直接从六环走啊?其实上面说了,之前不是没人想过,但是论文非常稀少,因为大家主观上认为这是特例,但是有了山中伸弥,大家才发现细胞的可塑性原来如此之强,因此山中伸弥的研究给大家大大打开了思路,也大大鼓舞了士气。思路呢,既然前有山中伸弥,那么就很类似了:找几个在神经发育和神经内起关键作用的因子,捯饬到细胞里面去,看看变成什么。于是,他成功了,只需要三个因子,就把成纤维细胞,走六环直接变成了神经元。

邓宏魁呢,继续搞小分子诱导......搞成了......


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