遗传学家戴维·赖希及其同事估计，在今天的亚洲人和欧洲人中，平均而言，有2.5%的DNA来自于尼安德特人。这种基因交流可能发生在尼安德特人生存过的任何一处地方。图片来源：《发现》
（文/ Carl Zimmer）美国哈佛医学院的遗传学家戴维·赖希（David Reich），重新绘制了我们现代人类的家谱树。今天，就在波士顿他那间可以俯瞰路易·巴斯德大道的办公室里，他拿起一支蓝色记号笔，信步走到一面白墙前，向我展示了这一结果。他先画了两条线，一条代表现代人，一条代表尼安德特人。两条线始于一个共同祖先，在距今不超过70万年前分道扬镳。现代人这条线分岔为非洲人、亚洲人和欧洲人，然后细分出更小的群落，比如新几内亚人、印度洋安达曼群岛上的土著人等。赖希给尼安德特人这条线也分出了一支，就是几年前遗传学家刚刚发现的旧石器时代的丹尼索瓦人（Denisovans）。
相当不错。如果我们和其他人类亲戚在演化过程中清清爽爽地各走各路，你就会看到这样的演化路线图，看起来像极了达尔文在《物种起源》中画的生命之树。但是，接下来，赖希的这棵“树”就面目全非了。
他并没有画上新的分枝，而是开始连接树枝。他画了一条线，把尼安德特人这一支与欧洲人和亚洲人连了起来。他还把丹尼索瓦人与后来成为新几内亚人的一支连在了一起。他在这棵“树”上画了一道又一道交叉线，把树枝连成了灌木丛。
赖希退后一步，欣赏着他的作品。他有着高高的额头，鹰一样的侧脸，声音也非常温柔。“你看，”他轻声说道，“这有一点儿复杂。”
这话说得相当委婉。过去15年来，赖希开发出了一整套工具，以精巧复杂的统计方法，从我们的DNA中发掘演化历史。利用这些方法，他已经揭露了发生在数万年前的那些不合体统的私通事件。
大约20万年前，我们的祖先出现在了东非大地上。他们扩散到了整个非洲大陆，然后迁移到了亚洲和欧洲。就在跋山涉水的迁移途中，他们遇到了尼安德特人和其他人类亲戚。至少偶尔，他们还发生过性行为。
我们还不知道那些“亲密接触”的具体细节，或许有一天，赖希和其他科学家有办法弄清楚一二。但是，赖希已经完成的研究明确无误地显示，杂交是人类演化的一大主要特征。数十亿人携带着数量可观、来自于尼安德特人及其他原始人类的DNA片段。其中一些基因对于我们的健康或许还在发挥重要的作用。
赖希说：“纵观人类的历史，我们一直在相当频繁地跟远亲发生关系。”事实上，他预期会有越来越多杂交的证据浮出水面。我们的基因组里，或许还隐藏着其他未被发现的原始人。
换句话说，赖希的那面墙还会变得更乱。
“走出非洲”模型认为，现代人的祖先起源地东非，大约8万年前开始走出非洲，逐步扩散到其他大陆，取代了此前已经在欧亚大陆上生存的尼安德特人。图中的KYA是“千年前”之意。图片来源：sanger.ac.uk
DNA里的新亲戚
1992年，赖希进入大学的时候，绝大多数科学家对人类演化的了解还来源于化石。当时渐渐形成的共识是，智人唯一的起源地是在非洲。接下来，人类才迁移到其他大陆，与其他人类亲戚共同生存了一段时间。
支持“走出非洲”模型的古人类学家主张，尽管尼安德特人当年遍及欧洲大部分地区，但它们并不是今天欧洲人的祖先。相反，他们由某种原始人类单独演化而来，然后在大约3万年前消失不见了。今天的欧洲人不是现代尼安德特人，而是后来那些非洲移民的后代。
新出现的一种挖掘人类历史的方法，为这一观点提供了更多支持。遗传学家掌握了方法，能够测定小片段DNA的序列，并与不同个体的DNA片段进行比对。
在20世纪80年代中期，已故遗传学家艾伦·威尔逊（Allan Wilson）和分子遗传学家丽贝卡·卡恩（Rebecca Cann）从分属于大量不同民族的人群中采集了基因样本。他们集中火力研究了线粒体中的DNA，这是人体细胞中一种形似腊肠的细胞器。
线粒体DNA的不同寻常之处在于，它们完全由母亲分毫不差地传给子女。一位女性的线粒体如果发生变异，她的所有子女都会遗传这一变化，相当于在她的后代中打上了一个遗传记号。
这些遗传学新研究的结果，强有力地支持了“走出非洲”模型。线粒体DNA的突变率在过去几个世纪内相对稳定，卡恩和威尔逊的研究正是利用了这一特点。在统计了不同人群中线粒体DNA的突变之后，他们得以估算出这些人群是在多久以前分道扬镳的。他们发现，现存人类中的线粒体DNA尽管各有差异，但全都发源于大约20万年前生活在非洲的某位共同祖先—— 一位被昵称为“线粒体夏娃”的女性。
赖希说，“我深受这一传统的影响。”就在卡恩和威尔逊的这些结果发表后没过几年，他进入了英国牛津大学，攻读遗传学博士学位。赖希开始学习如何分析人类DNA，以便更深入地了解人类如何从非洲起源。研究相当有趣，但他当时还在纠结要不要成为一名科学家。
1997年夏天，赖希暂别实验室，去新闻圈小试了一下身手。他给《经济学人》写了一篇短文，报道了斯万特·帕博（Svante Pääbo）的发现。帕博是德国马普学会演化人类学研究所的遗传学家，当时他的团队刚从4万年前的尼安德特人化石中提取到了DNA。赖希说：“那是我写过的唯一一篇报道。”他选了一个好主题，这可是人类演化研究中最重要的成果之一。
研究人员把一块胡椒粒大小的尼安德特人肱骨碎片研磨成粉末，将它们浸在化学试剂中除去所有其他分子，只留下可能含有的DNA。这里面还真的保留了大量的DNA，绝大多数遗传物质属于在骨片上生活着的微生物。把微生物DNA排除掉之后，留在马普学会这些研究人员面前的，是尼安德特人线粒体DNA中的379对碱基。
“我当时觉得，这绝对是世界上最令人惊叹的事情！”赖希如此评价道。
帕博及其同事用尼安德特人的DNA，比较了现代人线粒体上同样位置的DNA，还有黑猩猩的相应DNA。与黑猩猩相比，尼安德特人的DNA与人类更为相似，但跟亚洲人、非洲人和欧洲人的基因片段仍有相当大的不同，而亚非欧这些现代人的DNA彼此都非常相似。
这个结果似乎证实了“走出非洲”模型。如果尼安德特人是现存人类的祖先，那么他们的线粒体DNA就应该更像欧洲人才对。正如赖希在他那篇报道中写道，帕博的这项研究暗示，现代人类体内不存在尼安德特人的DNA。
但是，帕博当时只检查了尼安德特人基因组中很小很小的一部分。赖希后来还将协助帕博研究尼安德特人的整个基因组，整个故事将由此变得复杂许多。回过头去看，赖希说：“当时我觉得不只是斯万特错了，我也错了。”
斯万特·帕博，德国马普学会演化人类学研究所遗传学家，从距今4万年前的尼安德特人化石中提取到了DNA。图片来源：mpg.de
查验远古亲戚
尝试了一次写作之后，赖希确定自己还是更喜欢科研，于是又回到了实验台前。就是在此时，他的研究发生了一次决定性的转变。当时，大多数遗传学家都在想办法重建不同人群的演化历史。比方说，他们想追溯凯尔特人向大不列颠的扩张，或者追溯美洲土著远在西伯利亚的近亲。
但赖希好奇的是，当这些族群相遇时，他们之间会发生什么。尽管他们有可能在很大程度上保持井水不犯河水，但有些人或许会跨族群杂交。赖希想知道，他能不能从现存人类的基因组里找到那些远古交媾的证据。
查找这些迹象并非易事。设想两个人来自天南海北，比如一个西班牙女人遇到了一个波利尼西亚男人，他们相遇相知，恋爱结婚，还生下了一个女儿。这个女孩生来就有23对染色体：一半来自母亲，一半来自父亲。来自母亲的染色体上承载着标明西班牙血统的遗传标记。同样，来自父亲的DNA也标明了它的波利尼西亚血统。但是，当这个女孩自己的卵子发育成熟时，她DNA中的这两个部分就被混在了一起。
在产生卵子的细胞内，西班牙染色体会与波利尼西亚的对应染色体配对。染色体片段会互换位置。最终，每个卵子都会有一套混杂的新染色体。现在假设这个女孩长大成人，嫁给了一个西班牙男人。她的孩子就只有1/4波利尼西亚血统，这些波利尼西亚的DNA将被分割成更小的片段。随着代代相传，混血的标记会越来越淡。
尽管挑战艰巨，但赖希认为检测混血可能非常重要。这项研究能够揭示人类历史中的一些隐秘，甚至说明为什么人类特别容易受到某些疾病的伤害。赖希来到哈佛医学院后，对前列腺癌进行了一项研究，体现了这类分析的价值所在——他发现拥有某些基因的男人患上前列腺癌的风险会更大。“非洲裔美国人患前列腺癌的几率要比欧洲人高1.5到2倍，”赖希说，“我们有本事发现其中的原因。”
为了做到这一点，赖希必须重建非洲裔美国人的遗传历史。非洲裔美国人最早是在17世纪作为奴隶被贩卖到美国的。白人奴隶主有时候也会跟奴隶发生关系，并且生下孩子，从而把欧洲人基因带给了非洲裔美国人。后来获得自由的奴隶，也会和美洲土著人及拉丁美洲人生下后代。结果就是，今天的非洲裔美国人体内的欧洲人DNA可能多达80%。
赖希及其同事检查了1597名患有前列腺癌的非洲裔美国人的DNA。他们检测了散布在这些人基因组内的大约1300个短片段，并与欧洲人、亚洲人和非洲人基因组内相同位置上的DNA片段进行比对。他们能够确定每个非洲裔美国人基因组中的每个片段来自哪个大陆。
赖希和同事发现了7个遗传风险因子，共同组成了癌症风险的高危点。在所有7个分子标记上都获得欧洲人DNA的非洲裔美国人，患前列腺癌的风险并不比欧洲人更高；但携带非洲人DNA的非洲裔美国人患病风险就会升高。这7个位点似乎控制着与细胞分裂有关的一个基因。这些位点的突变导致细胞增殖过快。
在美国发生的人种混血不过是近几个世纪的事情。接下来，赖希打算迎接一项更加艰巨的挑战：他的新课题要研究印度全部民族的历史。今天有12.1亿人生活在印度。他们的文化多样性可谓错综复杂：有2000个族群以印度为家，每张印度纸币的面额都必须印上15种文字。
赖希想弄清楚，印度人的DNA中是否隐藏着线索，能够表明这么多族群拥有同一个起源。他们都是同一批开创者的后代吗？还是说，他会找到源自不同祖先族群的DNA？
他与印度海得拉巴细胞与分子生物学中心的科学家合作，分析了132个印度人的DNA。这些被试者来自25个民族，既有居住在喜马拉雅山脚附近的克什米尔Pandit人，也有生活在印度最南端的Kurumba人。
这些科学家在每个人的DNA中选取了56万个位点，相互比较了每个人的所有这些位点。他们还将这些数据与印度以外的人群，包括欧洲人和非洲人的DNA进行了比对。
为了完成这一包含数千万数据点的全面分析，赖希和同事编写了相应的计算机程序。接下来，计算机创造出一系列可能的系谱树，并且测算出每一棵系谱树能够在多大程度上解释印度人中发现的遗传多样性。2009年，这些科学家发表报告称，印度人的DNA大体上可以追溯到两个祖先族群。
赖希说：“印度人由两个不同的人群混合而成，它们之间的差别就像东亚人和欧洲人的差别一样大。”
其中一个人群与印度洋上安达曼群岛上的人有相同血统。他们可能在大约4万年前抵达印度次大陆，其后裔构成了印度的主要人群，直到大概几千年以前。
此时，第二个族群也来到了印度次大陆，他们与欧洲人的祖先亲缘关系更近。两个人群相遇之后开始通婚，基因彼此混合。在某些族群中，现在他们的DNA几乎完全是混合的。但在印度次大陆的最北端和最南端，基因的混合就远远没有那么明显。
这一发现让赖希深切感受到了人类历史中混血的重要性。“你可能认为，我们现在生活在一个前所未有的时代，”他说，“其实历史上，我们和远亲一直有着相当频繁的融合。”赖希及其同事设计用来探查印度历史的统计方法，最终也在他的下一个课题中起到了至关重要的作用——这一回，赖希打算对人类和尼安德特人在更久远以前的关系一探究竟。
自1997年赖希写了那篇关于尼安德特人DNA的报道以来，帕博一直致力于获得更多尼安德特人的基因。到2010年，他和同事已经描绘出了尼安德特人整个基因组的大致草图，用30多亿对碱基拼完了超过60%的基因组。
有了成千上万倍的新数据在手，帕博现在又回过头来重新思考那个老问题：尼安德特人和现代人到底有什么关系。不过，为了让手头的海量DNA数据发挥作用，他必须要同能够从DNA中获取人群关系的专家合作——赖希恰好就是这样的专家。
“在我们的学术圈子里，尼安德特人和现代人在历史上发生过怎样的互动，这永远是一个大问题，”赖希说，“帕博采集到的数据则是切入这个问题的一条重要途径。”
尼安德特人，一群生存于旧石器时代的史前人类，曾经广泛分布于欧亚大陆，在距今大约3万年前消失。图为尼安德特男性复原图，图片来源：archeolog-home.com
我们当中的尼安德特人
2007年，赖希和同事开始分析帕博的尼安德特人基因组。他们分析这些DNA的方法与之前检查印度人基因时所用的方法基本相同。他们用尼安德特人基因组中的每一个位点，与人类及黑猩猩基因组中的相应位点进行了比对。再一次，他们试着勾画出最有可能的演化历史，来解释这些DNA证据。
赖希说：“我们过去一直假设，尼安德特人和现代人类没有融合过。”毕竟，这是帕博在1997年根据线粒体DNA的一小块片段得出的最初结论。在他获得了更大片段的线粒体DNA并加以分析之后，他得出了同样的结论。
赖希及其同事分析的大多数尼安德特人基因，再次支持了帕博之前的研究。换句话说，所有人类基因彼此间的相似程度，都要高与它们与尼安德特人相应基因的相似程度。但是接下来，他们的计算机开始得出一些奇怪的结果。
分析结果表明，尼安德特人的一些DNA与欧洲人和亚洲人的相应片断相比，相似程度要高于欧亚人与非洲人DNA的相应片断。换句话说，非洲人和尼安德特人的基因没有任何相似之处，其他现代人却不是。有没有可能是欧洲人和亚洲人体内有那么一点尼安德特人的DNA呢？
“我们当时不太相信这个结果，”赖希说，“我们找到了混血的迹象，然后非常努力地想要排除它们。”
他努力了一年，都没能如愿。最终，赖希和同事别无选择，只好得出这样的结论：尼安德特人曾经和现代人交配过。他们估算，现在的亚洲人和欧洲人中平均而言有2.5%的基因来自于尼安德特人。他们不得不放弃纯粹的“走出非洲”模型。相反，他们的模型更接近于“走出非洲然后交往了一些尼安德特人”。
赖希和同事分辨出来的模式，有助于缩小混血发生的时间和地点的范围。既然非洲人并未携带尼安德特人的DNA，看来尼安德特人就只跟欧洲人和亚洲人的祖先交配过。有一种可能是，大约5万年或者更久以前，当人类走出非洲时，他们在近东地区遇到了尼安德特人。
与尼安德特人交配之后，人类带着他们的基因继续向欧洲和亚洲扩散。另一种可能是，混血发生得更晚一些。尼安德特人的生活范围很广，从西班牙一直到俄罗斯。随着人类扩散到这些地区，他们会接触到尼安德特人，并在好几个不同的地方与他们交配。
然而，人类与尼安德特人并没有合二为一。亚洲人和欧洲人体内发现的2.5%的尼安德特人基因，所占比例其实非常之小。瑞士遗传学家马赛厄斯·屈拉（Mathias Currat）和劳伦·埃克斯科菲耶（Laurent Excoffier）研究了这么一个问题：需要多少次混血交配，才能造成今天的人类体内只有这么一点尼安德特人的DNA。他们的结论是，尼安德特人和人类每30年生下一个混血孩子即可。
“我不觉得这有什么奇怪，”赖希谈到这一发现时说，“人类跨越族群的交合并不容易。人们倾向于跟与自己相似、说相同语言的人交往。”
除了这些大致框架，整个故事其实还模糊不清。显然，这些跨族群交合产生的混血儿必须要被人类社会接受才行。但我们还不确定，这些交合是在人类与尼安德特人激烈交战过程中发生的强奸行为，还是有某些个尼安德特人得到了人类社会的接纳。
赖希希望找到更多线索，让这个故事变得更加清晰。他想知道的一个问题是，那些基因是如何从尼安德特人那里流入人类体内的。是人类的男性与尼安德特人的女性交配，还是反过来？
赖希说：“还真有一个好机会，可以研究基因的流动方向。”女性有两条X染色体，而男性只有一条X，还有一条Y染色体。他指出，如果尼安德特人的女性与人类男性交配，他们会给所有的子女提供一条尼安德特人的X染色体。
如果是尼安德特人男性与人类女性交配，他们的女儿能够得到父亲提供的一条X染色体，儿子就得不到。如果赖希能够发现，现代欧洲人和亚洲人的X染色体中尼安德特人DNA所占比例与其他染色体相比低得异常，或许这就会是一条线索，表明是尼安德特人男性使人类女性受孕。如果比例高得异常，则说明情况相反，是尼安德特人女性怀了人类男性的孩子。他说：“我们正在努力弄清这一点。”
如果消失的不是尼安德特人，而是我们。或许今天就该轮到尼安德特人来研究，他们的基因组中有百分之多少来自于已经灭绝的智人DNA了。图片来源：freakingnews.com
其他远亲
2010年的某一天，赖希正与帕博和其他几位同事在德国莱比锡的一家啤酒花园里共进晚餐。他们正在给尼安德特人基因组的研究工作扫尾。帕博给赖希带来了更多消息。他相信，自己找到了另一个已灭绝原始人类的DNA。
帕博一直在跟俄罗斯的古人类学家合作，他们在西伯利亚一个名叫丹尼索瓦（Denisova）的洞穴中挖掘出了古人类化石。这个洞穴中的石化遗迹已经被埋了好几千年。有些化石看起来像是尼安德特人，有些则像是现代人。
俄罗斯人把骨头样本送到了德国，帕博的博士后约翰尼斯·克劳斯（Johannes Krause）着手将其粉碎，以便寻找其中的DNA。大部分样本除了细菌的基因以外别无他物。不过接下来，克劳斯检查了一根小指骨的指尖，它属于一位已经死了5万多年的女孩。于是，一切都变了。
这块标本中含有DNA。克劳斯对一小块样本进行了测序，立刻发现这既不大像现代人，也不大像尼安德特人。这是科学界还不知道的另一种原始人类。帕博和同事给这位死了很久的女孩命名为丹尼索瓦人。
赖希立即参与了这个课题。他和同事用分析尼安德特人DNA的方法分析了这种新的基因组。总的来说，丹尼索瓦人的基因与尼安德特人最为接近，但基因组中含有许多突变，在尼安德特人和现代人中都未曾发现过。丹尼索瓦人的祖先似乎是从尼安德特人的祖先那里分岔出来的，分岔时间要比尼安德特人与现代人分道扬镳的时间近得多。
他们的共同祖先可能在好几十万年前就离开了非洲，把我们现代人的祖先留在了那片大陆上。尼安德特人的祖先一路北上，往西远达欧洲。与此同时，丹尼索瓦人的祖先则一路往东，存活了很长一段时间，久到足以在西伯利亚的那个洞穴中留下了那截小指骨。
丹尼索瓦女孩的基因给我们提供了一些线索，来猜测她可能的模样。比如，她的基因变体会赋予她黑色的皮肤、褐色的眼睛和头发。在距今不到5万年前的某个时刻，丹尼索瓦人消失了，就和他们的尼安德特人表亲一样。
尼安德特人与人类曾经杂交过，那么丹尼索瓦人呢？赖希和同事开始在现存人类的基因组中仔细搜寻丹尼索瓦人的DNA。结果，他们在两个人群中有所发现，一个是新几内亚人，另一个来自于附近的布干维尔岛（Bougainville）。他们的DNA中有多达5%来自于已经消失的丹尼索瓦人。
这个结果跟他们在尼安德特人研究中做出的发现大不相同。于是，赖希和同事又在更大范围的人类DNA中进行了搜寻。他们没有在非洲人中发现丹尼索瓦人DNA的痕迹，在欧洲人和亚洲大陆的人中也没有发现。
但是，他们在澳大利亚原住民的基因组中找到了少量匹配。在菲律宾一个名为Mamanwa的人群中也有发现。这些矮个头、黑皮肤的土著人很早就让人类学家着迷，因为它们看起来与西太平洋的大多数居民太不一样了。
“这实在太惊人了，我们一开始都觉得肯定是搞错了。但这个模式确实截然不同、始终如一，而且极其明显。唯一可以解释的，就是基因交换，”赖希说，“丹尼索瓦人可能的分布范围可能覆盖成千上万千米，”从北方的西伯利亚冻原一直到东南亚的潮湿丛林——比尼安德特人的生存范围更广。
菲律宾的Mamanwa人的基因组中，发现了丹尼索瓦人的DNA。丹尼索瓦人是发现于西伯利亚的一种原始人类，于距今不到5万年前消失。图片来源：photobucket.com
古老的DNA，现代的身体
尼安德特人和丹尼索瓦人遇到现代人时，他们的基因已经各自演化了几十万年。不过，他们的DNA有可能依然影响着今天无数现代人的健康。他们的一些基因在与人类DNA混合之后可能对人体有害，会提高某些人罹患某些疾病的风险，或是降低某些人的生育能力。
另一方面，一部分外来DNA或许对我们有益。2011年8月，美国斯坦福大学的彼得·帕勒姆（Peter Parham）及其同事发现，尼安德特人和丹尼索瓦人的某些免疫系统基因现如今有着显著的广泛分布，在欧洲、亚洲甚至太平洋岛屿上都有发现。它们的广泛传播暗示，它们或许提供了某些抗病优势。
尼安德特人或丹尼索瓦人的DNA如何影响我们的健康？对于这个问题，赖希还不打算明确自己的立场。尼安德特人和丹尼索瓦人的基因组草图仍有太多空白和错误，不足以让人得出明确的结论。但他认为，他们的某些基因在现代人身上受到自然选择的青睐，也是不是没有可能。“这些人是从非洲走出来的，他们必须要同尼安德特人和丹尼索瓦人已经适应的环境打交道。”
幸好，赖希说，对于解答为什么某一段尼安德特人或丹尼索瓦人的DNA仍在我们的基因组内，我们能做的并不是只有推测。他说：“你可以把它与人类的性状联系起来。”带有某段尼安德特人DNA的现代人会不会比没有的人跑得更快？带有某段丹尼索瓦人DNA的现代人会不会更擅长解逻辑题？“这是真的可以做实验来检验的。”
对于赖希来说，从尼安德特人和丹尼索瓦人基因组中发现的真相，可能只是重新理解人类演化的开端。就算还有另一种原始人类的基因出现在我们的DNA中，他也不会觉得有什么奇怪。“为什么不会有呢？这种情况看起来不是没有可能。”
这样的证据可能会出现在非洲。美国亚利桑那大学的遗传学家迈克尔·哈默（Michael Hammer）和同事在分析非洲人DNA时，已经找到了某种新的原始人类存在的迹象。他们发现基因组中总共约有2%的小片段在人类DNA中似乎错位了。哈默主张，最合理的解释是，这是另一种原始人类在大约3.5万年前与非洲人杂交的结果。
为了证实这样的发现，科学家还需要找到更多来自远古的基因组，赖希相信他们做得到。“我很乐观，”他说，“世界上到处都有类似丹尼索瓦洞穴的地方。肯定还有成千上万根其他的骨头等着我们去发现。”
编译自：《发现》，Interbreeding With Neanderthals