如果你的人生可以重来，即便基因组与环境完全相同，每次你都会成长为不同的自己。图片来源：《新科学家》
（文/Helen Pilcher）孕育双胞胎，通常会令人欣喜。有两个同卵双胞胎女婴，在母亲的腹中健康成长，直到足月，然后出生在荷兰的一家医院里。然而，孩子出生后，医生注意到了一些不对劲的地方——其中一个女婴完全正常，另一个却拥有两个阴道、两个结肠和一条朝背下部呈分裂状的脊椎。
这是两条新生命的开始，也是学者花费数十年时间解开一个生物谜团的第一步。医生曾对胎盘进行过检查，知道到这是一对同卵双胞胎，那么是什么原因导致拥有相同基因组的双胞胎，差异会如此悬殊？
众所周知，同卵双胞胎可以成长为完全不同的成年人——不仅仅是个性，随着年龄的增长，生理差异也会越来越明显。这通常归因于环境的不同，然而，那对双胞胎拥有相同的环境——母亲的子宫，她们的差异却如此显著，并且与生俱来，究竟发生了什么？
解决这一谜团，不仅有助于解释为何同卵双胞胎会变得不同，也能解释我们何以成为我们自己。在长达一个世纪的时间里，正统观念认为我们是基因组与环境的产物，尽管在两者谁更重要这个问题上，仍然存在激烈争论（先天与后天之争），生物学家已经达成共识——他们是在共同发挥作用。但是，最新发现暗示事实更为复杂，如果我们重置时间，回到你被怀上那一刻，不断重演你的生命，即使拥有相同的基因组与环境，每次你都会成长为不同的自己。这是如何做到的？在先天与后天之外，还有什么在发挥着作用？
自达尔文的表弟——科学家弗朗西斯·高尔顿（Francis Galton）在一个世纪前开启这一争议以来，双胞胎便成了先天与后天之争的关键。现在，全球有超过150万对双胞胎参与了旨在评估基因组与环境相对作用的各种研究，从衰老到疾病，从恐惧到宗教信仰，无不涉及。
双胞胎研究基于极少的假定：双胞胎通常一起成长，因此共享相同的环境；同卵双胞胎由一个受精卵分裂而来，因此他们的DNA完全一致；异卵双胞胎由两个不同的受精卵形成，因而DNA存在差别。如果同卵双胞胎在一些特定特征上比异卵双胞胎更为相似，这一逻辑便成立，比如头发颜色必定由基因组决定。如果同卵双胞胎在一些特征上与异卵双胞胎差异不大，比如所使用的语言，就表明这取决于环境。
荷兰双胞胎的例子却驳斥了先前的双胞胎研究。于是，研究者极力想要寻找，到底是什么因素使得她们在出生前就有了如此巨大的生理差异。他们首先想到的是，这对双胞胎或许并非完全同卵双生。研究那对荷兰双胞胎的团队成员之一、阿姆斯特丹自由大学（VU University）的多尔特·布姆萨马（Dorret Boomsma）说：“你能找到遗传不一致的同卵双胞胎，但他们都属极端个案，而非自然规律。”
两种情况可导致同卵双胞胎出现基因差异，有时受精卵分裂时会产生错误，极端情况下，整条染色体可留存在双胞胎其中的一个人中，而在另一个人中缺失。1983出生的三胞胎便是例子，当受精卵分裂时，其中一个缺失了整条Y染色体，因此三胞胎发育成了两男一女。
如果存在你的克隆体，它们会有多相似？图片来源：《新科学家》
双胞胎疑云
就算受精卵分裂时不发生基因错误，后续变异也可导致差异。如果一个变异发生在发育极早期，那么双胞胎之一体内的所有细胞都可能遗传这一变异，在另一个体内则不会出现。绝大多数变异没有可供辨识的效应，但有时会影响关键基因。那对荷兰双胞胎中分裂的脊椎这一特征，指向一个特定的基因，因为她们与拥有紧致分叉尾部的不正常小鼠相似。这些小鼠在被称为轴素（Axin）的基因中存在变异，该基因在发育过程中起到使身体平展的作用。
因此，研究者对女孩体内的轴素基因进行了测序，却惊讶地发现她们之间没有任何差异。这让研究者思考，是否有其他东西抑制了轴素基因的表达。
我们早已熟知的表观遗传标记（epigenetic mark），是一种附属于DNA、影响其活性、却不改变其序列的化学记号。确切地说，如果一段DNA附属了许多甲基群，它附近的基因活性将被抑制。（参见果壳主题站文章《祖先的经历，也能遗传给你？》）因此，研究团队对双胞胎血液细胞中的轴素基因，进行了更为详细的观测。
正如预料，脊椎分裂的那个女孩，轴素基因周围甲基化水平很高。因此，在其他因素尚没有被排除的情况下，研究者认为，女孩体内的某种因素促使其甲基化水平升高，进而导致基因表达关闭，最终影响生理发育。
谜团被解开了吗？还差得远呢。是什么导致，而且是仅仅导致双胞胎中的一个，甲基化水平远高于临界阈值？澳大利亚昆士兰医学研究所的尼克·马丁（Nick Martin）说：“这是个大问题！”
不仅如此，双胞胎之间的许多其他差异，也与甲基化程度有关。研究甲基化水平如今既便宜又简单，因此最近几年相关研究甚多，关注的重点仍是：像荷兰双胞胎那样的同卵双生儿，为什么其中一个会出现特定性状，另一个却没有。研究者已经在那对荷兰双胞胎身上发现了癌症、类风湿关节炎和孤独症等多方面的甲基化差异。
令人感兴趣的是，研究者正把不同的甲基化水平与行为差异关联起来。例如，在一对同卵双生女性中，其中一位是不惧危险的战地记者，另一位则是规避风险的办公室经理，研究者发现她们体内与压力和焦虑相关的基因存在差异。没有人能够断言这个差异能够解释她们行为的不同，但至少有助于解释那位记者在危急情况下为什么不那么焦虑，而这恰恰能影响她的职业选择。
然而，办公室经理与战地记者之间甲基化水平的差异，也可能是她们不同行为与环境的结果，而非原因。没有一项双胞胎研究能证明，甲基化水平差异会引起疾病，或者改变行为。在英国伦敦国王学院精神病学研究所从事相关研究的表观遗传学家乔纳森·米尔（Jonathan Mill）提醒说：“研究结果都是相对的。”
表观差异确实多数（绝非所有）受到了我们生存环境的驱使。研究表明，所有的环境因素，从杀虫剂和污染物到食物、从吸烟到酗酒，都能改变甲基化模式。一旦甲基化模式改变，就可能产生持久的影响。例如，当吸烟者戒烟后，他们的甲基化模式会快速恢复至正常水平，但有些变化却可持续长达几十年的时间——这解释了为何一些烟民在踩熄他们的最后一个烟头后，癌症与呼吸道疾病的患病风险仍然会长年居高不下。许多研究表明，特定的甲基化变化能诱发癌症。
一些甲基化变化既是诱因，也是结果。环境在塑造我们的表观形态中起到了关键作用，继而也能进一步影响基因活性，从而改变我们的行为、对生活方式的选择以及健康状况，从而改变我们的生活环境，如此循环往复。正如2012年一项研究指出的，这可能解释了为何同卵双胞胎的表观基因组（epigenomes）能在数年后产生差异。
可辨识差异
荷兰莱顿大学医学中心的巴斯蒂安·赫吉曼斯（Bastiaan Heijmans）说：“同卵双胞胎的甲基化模式差异，随着他们经历越来越多的不同环境而变得愈发明显。”这正是他领导的一项研究的成果。我们的表观特征似乎与个体、发育路径、环境及经验相映，它们与我们一样，都是唯一的。
但是如果这么多都与环境有关，那为什么共享同一个子宫及诸多生命早期经历的同卵双胞胎，能够在出生前就出现差异呢？来自澳大利亚墨尔本的默多克儿童研究所的双胞胎学者杰夫·克雷格（Jeff Craig）和理查德·沙福瑞（Richard Saffery），在怀孕仅32周的同卵双胞胎中就发现了罕见的甲基化情形。
这可部分归因于微妙的生理区别，如他们脐带尺寸的差异，也有可能是由偶然事件引起，如细胞分裂时表观遗传标记复制的失败。发育早期一个细胞的改变，能够影响成年人的许多器官。
美国约翰霍普金斯大学医学院的安德鲁·范伯格（Andrew Feinberg）认为，个体间的一些表观差异并非仅仅是偶然事件的结果，这些偶然性是内置的，是演化的结果。他的研究暗示，在我们基因组内存在成百上千的区域，这些区域的甲基化模式既不是由基因安排，也非由环境决定，而是在个体间存在广泛的差异。这些区域中包括许多关键的发育基因。
那么，到底发生了什么呢？范伯格认为，这是为了规避演化风险的一种方式。许多动物必须在时常变化的环境中生存，他声称，偶然的表观改变在基因相似的后代中会产生更多的变化，从而增加它们的存活率。
如果你开始头疼了，赶快振作起来。大量偶然的表观改变能够依据环境而发生自身变化，在食谱给定的小鼠体内，甲基化模式也会变得越来越多样（参见《公共科学图书馆—遗传学》，第7卷，e1001380页）。
目前仍不清楚偶然变化究竟有多重要。理想的研究是，培养一组相同环境下的克隆体来观察它们如何成长——这明显不能用在人类身上，但可用小鼠进行实验。在一个这样的实验中，40只被放射性标记的小鼠共同生活在一个布置有花瓶、管子和玩具的5层笼子中，研究者记录了它们的每一步行动（参见《科学》，第340卷，756页）。
在最初阶段，小鼠的表现很相近，但它们的探索方式随着时间开始改变。研究团队成员之一、德国神经变性疾病中心的格尔德·肯佩尔曼（Gerd Kempermann）说：“它们发展出了不同的个性。”
这项研究为“动物能够在相同基因组与环境的情况下成长为不同个体”的观点增添了证据。它同样表明，差异能够在一个动态的、交互的过程中产生。一个稍微活跃些的小鼠可能会比不活跃的个体多探索那么一点点，它就有可能碰到更多笼子中的同伴，有可能体会到从塑料管中滑下的乐趣，这可能加强它游玩的癖好，继而使它更善于攀爬，同时更愿意也更有能力去探寻更多新的经历。甚至，肯佩尔曼还发现，最具探险精神的小鼠在它们的海马体（大脑中与学习记忆相关的区域）中长出了更多新的神经细胞。当初微小的差异被放大，反馈于生理及行为上，继而塑造了个体。
随着同卵双胞胎的成长，他们的生理差异会变得越来越明显。图片来源：《新科学家》
此项研究并没有关注那些微小差异的原因，但是作为基因组与环境（先天与后天）之间的协调者，表观遗传一定是引起这些微小差异的主要因素。肯佩尔曼说：“表观遗传是解释我们研究结果的潜在机理。”表观遗传差异最初可能偶然出现，也可能归因于子宫生理差异，或是二者的综合产物。克雷格说：“双胞胎可能共享同一个子宫，但在其中的经历可以差别很大。”
这些初期微小的表观遗传差异可能影响基因活性，改造我们与环境的交互活动，继而向表观遗传基因提供反馈，放大之前的信号。之后，基因表达受到影响，我们的生理与行为以及认识世界的方式得到重塑。英国伦敦精神病学研究所的基因学家罗伯特·普洛明（Robert Plomin）说：“并不是环境发生在我们身上，而是我们创造自己所处的环境。”举个极端的例子，假如双胞胎之一遭遇车祸或者病痛，这样的经历就会将他们送上不同的人生轨迹。
当然，我们中的绝大多数都不用担忧是什么造成我们的独一无二，因为我们并没有双胞胎那样的克隆体围绕在身边。但是这些研究表明，我们的独一无二并非仅由基因组和养育环境造就，就算只是成千上万个克隆体中的一个，我们也会是独一无二的。换句话说，像科幻电影里那样组成一支克隆军队，绝非易事。
那么，先天与后天之争又有何意义呢？很显然，一些特征（如头发颜色）由基因组控制，而另一些特征（如所用的语言）则由环境决定。但是，你也可以说，第三因素，我们称之为机遇或意外，以身体或环境中的偶然事件的形式而存在，它可能就是那对荷兰双胞胎如此不同的原因。
不仅如此，我们身体及行为的许多方面，看起来都是基因组与环境复杂交互作用的结果，表观遗传及诸多偶然事件也同时掺杂其中。由此来看，先天与后天之争似乎是没有意义的。西班牙巴塞罗那贝尔维吉生物医药研究所的表观遗传学家马尼尔·埃斯特尔（Manel Esteller）说：“争论已经过时，不再具有任何意义了。”
编译自：《新科学家》，The third factor: Beyond nature and nurture
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