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【果壳网专访】科学“老顽童”:诺贝尔化学奖得主巴里·夏普莱斯

工作人员走进休息室,贴心地询问坐在室内的一位老者:“教授,要咖啡还是茶?”

这位戴着眼镜的高大老者回答:“我想要来杯冷饮,啤酒啥的。”

眼见工作人员神色间有些进退两难,这老者展颜一笑,双眼透过镜片狡黠地看着他,似乎在告诉他,自己不过是在开玩笑。工作人员心领神会,随即也笑了起来,点头致意,告别了这位平易近人又不失幽默的诺贝尔奖得主——巴里·夏普莱斯(K. Barry Sharpless)。

巴里·夏普莱斯。图片来源:nobelprize.org

应用化学界常青树

巴里·夏普莱斯,美国化学家,1941年4月28日出生于美国费城,1959年进入达特茅斯学院修读大学课程。他1968年在斯坦福大学获得博士学位,随后在斯坦福大学和哈佛大学做过博士后。夏普莱斯曾在麻省理工学院和斯坦福大学担任教授。目前,夏普莱斯在斯克里普斯研究所从事“点击化学”研究。他开拓了“点击化学”的研究思路,而今,点击化学已跻身当前最吸引人的合成理念。

“点击化学”是夏普莱斯和M.G.费恩(M. G. Finn)以及瓦雷利·福金(Valery V. Fokin)在2001年提出的概念,意指通过特定的化学反应快速可靠地拼接小的反应单元,以完成各式各样的化学合成——这一理念重在模仿自然界中的生物合成反应(如氨基酸组合成蛋白质),因此也被称为“速配接合组合式化学”。“点击化学”强调以碳-杂原子键(C-X-C)而非碳-碳键为合成基础,要求反应具备立体选择性、产率高、副产物无害等特点。理想的点击反应,具有反应条件简单、反应速率高,原子经济性高等优点。其中,Huisgen 1,3-偶极环加成反应是点击反应的一个典型。鉴于点击反应在获得分子多样性方面的优势,点击化学被广泛应用于药物开发和分子生物学等多种领域中。

12年前,夏普莱斯凭借在手性催化氧化反应方面的贡献,与威廉·斯坦迪什·诺尔斯(William Standish Knowles)及野依良治(Noyori Ryoji)共享了2001年的诺贝尔化学奖。12年过去了,夏普莱斯仍然屹立在应用化学的最前端,因其在“点击化学”(click chemistry)领域的影响力夺得2013年汤森路透引文桂冠,成为有望再次获颁诺贝尔奖的化学家。”

这位泰斗级的化学家身上似乎有种让人安心的气质。他大大咧咧地坐在沙发上,笑起来时额头上横纹满布,仿佛是邻家朝夕相对的老爷爷。噢,当然,你还是一眼就能看出这位老人与化学的关系——他那深蓝色的领带上写满了化学元素名称,格外醒目。  

“我是来自果壳网的记者。”我开了口,向他展示果壳网一件表现水分解反应的衣服。这也许是有史以来最蹩脚的套近乎方式——“看,我们也喜欢化学!”,但夏普莱斯似乎也多少被勾起了点兴趣,开始与我们谈起来。

果壳网记者在采访夏普莱斯。图片来源:清华大学 校研会研通社

聊起化学,这位今年已经72岁的老科学家仿佛年轻了许多,说话时双手也不停比划着。他在1970年的一次实验事故中弄瞎了一只眼睛(“这个故事告诉我们一个简单的教训:啥都不是借口,进实验室就得戴护目镜!”),但仍是目光炯炯,透着睿智的光彩。说到严肃的话题时,他双眉微蹙;谈及甜蜜往事,便又咧嘴大笑。到位的神态加上富有磁性的嗓音,夏普莱斯注定是个出色的交流者。

他和他的“点击化学”

果壳网:“点击化学”是个非常有前景的概念。这种理念中“模块化的合成”似乎跟生物中的反应有些异曲同工之妙。你认为我们有没有可能利用这些过程去模拟一些生化反应?

巴里·夏普莱斯:不能的。点击化学的反应堪称是最棒的,它们非常非常可靠,是很高层次的反应,甚至有点神秘。然而尽管如此,生物中却没有那样的反应。生物中的反应甚至还没有这些反应这么可靠。生物反应会将物质分解、组合、修复,而点击化学的反应某种程度上更像是一次“单程旅行”——我们得到的只是新的化学键。这种反应能做的事是非常有限的。除非反应条件很完美,不然反应就不太可能进行,但一旦反应开始发生了,就不可逆转。毫无疑问,这样的反应是不变的。而生命并不喜欢永久不变。生命过程既需要“给出”也需要“收回”,所以两者是不同的。不过,我们倒是能做些对生命有益的事。

果壳网:例如什么呢?

巴里·夏普莱斯:比如,如果你运气不太好,天生带着两个隐性致病基因,使制造糖原的肝脏中有种蛋白质出了问题,导致其中一个合成分支无法发挥作用。其实这种酶也只是发生了一点点变化,但结果就可能致人死亡。而我们能利用这种新化学反应,稍稍改变这些酶的结构。这不是什么难事,也许你只需要一年来那么一次,就能使身体保持正常。我们能做的大概就是这样的事情,类似修复工作。但我们并不是要修复基因组缺陷,那样工程太大了。

果壳网:所以点击化学并不能帮助我们做类似“人造生命”那样的事情了?

巴里·夏普莱斯:当然是不能的。我常常听人说“啊,我们要将生命的一切解构”,我是很难去理解这种观点的。因为生命并不只是一个基因组啊。生命是很立体的:它们怎么将转录因子调配到适当的地方?它们必须被精确地召集到对的地方,而我们要怎么才能做到那样?每当你想要制造人造生命的时候,你就会发现,为了要让一切都在对的地方准备就绪,你就得指望有奇迹出现。我并不认为我们具有那样的能力,甚至连建模模拟的能力都没有。

果壳网:点击化学强调以碳-杂原子键合成为基础,为什么会有这种理念?

巴里·夏普莱斯:碳碳键的合成是很困难的,成本很高。以前每当有人对我谈及“可持续”,我都会觉得“你在是开玩笑的吧”。在大自然都要花那么久才形成这些资源的前提下,我们还有什么“可持续”可言?我们既没有办法让这些资源形成得更快一些,也不能以像我们烧掉它们那么快的速率制备它们——这是很成问题的。是大自然孕育了这些资源,而我们得知道,想形成这样的化学键、形成让碳如此稳定的化石燃料,是非常艰难的。从我们所知道的有机化学知识来看,要制备这些化合物是非常昂贵的事情。利用点击化学的方法,则能用其他稳定的键将物质组合在一起,而绕开碳碳键。


夏普莱斯在“巅峰对话”上向清华大学的学生讲解硫酰氟(F2O2S)。图片来源:清华大学 孙潇潇

这个原则很好理解,但有机化学就是对碳碳键情有独钟,因为这种化学键对生命而言是至关重要的,最开始有人甚至觉得只有上帝才能弄出碳碳键——那时候人人还都信教。其中,达尔文也许是第一个盯上碳的。在这点上他差劲透了。他的确很聪明, 但看看他都相信些啥:笛卡尔主义、意识身体分离。人们总自以为是地觉得有些什么在主宰他的灵魂或其他一切,而身体只是机器。达尔文是个天才,他用自然选择理论解释事物。但这个理论讲述的是件很魔幻的事情,生命就这样自力更生地发展了,不依赖物理也不依赖别的什么。达尔文的理论并没有解释生命是如何与物理联系起来的——然而任何东西都是物理和化学。这个世界上怎么会有不按照物理化学规律发展的事呢。我并不相信魔法的存在。这个星球上有生命似乎是不可避免的,某种程度上说是必然发生的。

生命就像个冲浪者

果壳网:你对生命的见解很独到,能不能从化学家的角度谈谈生物?

巴里·夏普莱斯:我从学习生物学的时候就觉得生命非常奇妙。生命能够进行自我调整。你们都知道细胞凋亡,细胞平常一直在进行调整,但一旦接到衰亡的信号,它就会分崩离析。和只是小心翼翼地制备新物质并从旁观望着相比,这些生命的过程要棒得多。生 命是在非常艰难的境地中形成的,所以它必须朝着正确的方向发展,不然就没戏了。而这正是生命最强大的地方。生命就像是一个冲浪者,你必须在浪上才能够掌控 局面、一直冲下去。但如果你陷入波谷,你就死了——生命会冒险,因为它不得不冒险,来顺着能量的走势而动。生命需要找到能量,没有能量就死了。那时,除了 我们体内的细菌,我们的身体像一团毫无生气的石头一样。一旦生命消亡了,那就没有什么有机啊无机之分了,说白了都只是化学成分而已。这也是为什么我一直受 不了人们觉得有机化学和无机化学是完全不一样的两样东西。这种区别并不是生命所感兴趣的事情。生物之所以需要碳,是因为生命需要一种稳定性,来将不同的片 段组合成一个整体。糖啊,核苷酸啊氨基酸啊……正是这些片段组成了生命。从蠕虫到人类俱是如此。

果壳网:你也许真应该去做生物学研究的。你当初是怎么会去读了化学的?

巴里·夏普莱斯:其实我一直没有在物理化学上放太多的心思。我本来是个医学预科生,但那时我的教授说,你不如试着读一年化学吧,你很可能会喜欢上化学。然后他为我联系了他在斯坦福的教授,问他想不想要这样一个学生。所以我甚至都没有申请化学方向的研究生,就被斯坦福录取了。本来我都以为自己要在新泽西当个渔夫了——因为我一个物理化学考试没及格,我没法进实验室干活。

夏普莱斯从小就喜欢钓鱼,这个兴趣一直保留到现在。图片来源:nobelprize.org

而且那时我正在被一个女生倒追呢,哈哈。这是题外话,不过最后她真成了我的妻子。我大多数时候都觉得自己很蠢,因为我话太多了,我妻子不喜欢听我说,但她也忍受了好多年了(一脸可怜状)……所以,我其实差点就没走化学这条路,但我最后还是选择了做化学研究,这是很正确的事。有趣的是,我最好的朋友则从化学系转到了医学系。所以,我们的教授斯宾塞(Thomas Spencer)真的很有眼光,他很好地辅导了我们。导师就是这样一些能为其他人打开一扇门的人。 

果壳网:有人说所谓专家,就是在一个领域中几乎犯过所有错误的人。你在研究生涯中有没有错判过什么

巴里·夏普莱斯:哇,这个说法挺赞的。这也是个很好的问题。我想我从来没有确信过任何东西。我曾试过对一件事感到非常非常兴奋,“啊这个东西肯定会怎样怎样!”,然后第二天什么都没发生。之后我的妻子问起:“这是怎么了?”我只能说:“噢,这看起来不太妙。”

至于我有没有犯过什么错,唔,有时候你一直用一个观点看某个事物,直到多年之后你换了个看法去对待这个事物,你简直不能相信那么多年来自己都看错了。我不知道该如何解释这种情况。你看,比方说有机化学,回到最开始的时候,在中世纪的欧洲,帕拉塞尔苏斯(注:Paracelsus,瑞士医生、炼金术士,把医学和炼金术结合医疗化学)曾经觉得无法再找到新的反应。我们都知道某样东西和另一样东西的反应长久以来都是以一个相似的模式在进行。但我们后来发现在很多系统中,实际情形是恰恰相反的。

这里的学生很有种

果壳网:在清华大学的“巅峰对话”上,学生们很敢于就一些问题向你提出质疑,你对此有什么看法?

巴里·夏普莱斯:这里的学生们很有种,请原谅我的措辞,但他们真的很有种。我上次在日本的时候,学生们都很害怕向教授提出问题。不知道现在这种情况有没有改变。这阵子,这种(怯于提问的)情况在亚洲的年轻人身上挺严重的,至少比美国人要严重。我一直都在想,这样的情况到底是怎么来的?他们并不太懂得利用这些机会,这很怪。至于英国人呢,他们对古怪的想法非常宽容,很有想法,也有充分的自由去酝酿疯狂的想法,只可惜他们并不会去发展那些灵感。

夏普莱斯与清华大学胡跃飞教授展开对话。图片来源:清华大学 王皓冉

果壳网:对中国的孩子们有什么建议吗?

巴里·夏普莱斯:我很幸运我在海边长大,那时我总是在挖掘生物。现在美国的小孩子却不做这些事了,在中国可能也不太会了吧?孩子们不再外出找小动物了,他们都到哪里去了?现在的小孩子都没见过火蜥蜴什么的。

我在学校的确有学过物理啊化学啊什么的,但好奇心这个部分还是来自海洋、来自生物。要说如果只是个湖也没什么好玩,但海洋太奇妙了,什么都可能从海里冒出来。我小时候觉得哥斯拉(注:怪兽名)也是可能从海里冒出来的。我甚至都没有感觉过恐惧。我潜水的时候还看过鲨鱼,但看不太清楚,因为新泽西的水实在是又冷又浑浊。

我觉得你们其实是相当幸运的,因为中国已经度过了那个荒诞的时期。我的意思是,会发生什么事情总是很难预计的,生命的形成也是如此,我们没有办法预测,而未知的东西是最重要的。就像生物随时随地都可能遇上不好的事情。给我三天时间,或许我就不知道会摊上什么事情了。我尝过很多化学药品,也接触过很多致癌物,虽然到目前为止也没什么事吧,但我也不知道以后会怎样。我认为研究化学并不是没有风险的,你们的职业就好多了(笑)。

 

文章题图:forbe.com

 

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发布于2013-12-19, 本文版权属于果壳网(guokr.com),禁止转载。如有需要,请联系果壳

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Calo

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