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全球首个“广谱抗癌药”获批,“异病同治”是如何实现的?

这两天,一则消息让专业肿瘤研究者兴奋不已:一种商品名为Keytruda的免疫药物被美国FDA批准用于“MSI-H/dMMR亚型”的实体瘤。

围观群众却摸不着头脑:什么事值得你们这么激动?

这则消息很重要,是因为,这是FDA第一次放弃肿瘤的组织来源,而是按照分子特征来区分肿瘤类型。这是精准医疗迈出的重大一步。由于十多种癌症类型的患者会从中受益,大家戏称这是世界上第一个“广谱抗癌药”。 

Keytruda最初于2014年由FDA批准上市,用于黑色素瘤免疫治疗。其后,这种免疫药物在其他多种肿瘤中的作用得到证实。现在,它有了更广阔的用途。图片来源:123rf.com.cn正版图片库

以前抗癌药上市,总是要按照来源指明肿瘤类型,比如用于治疗“肺癌”“乳腺癌”“结直肠癌”等等。而这一次,肿瘤来自哪里不重要,关键看基因突变类型(也叫“分子/生物标记物”)。这说明,抗癌免疫药也正式进入“异病同治”的新阶段

毫无疑问,这是抗癌药物开发和监管上的里程碑事件。

什么是MSI-H/dMMR亚型的肿瘤

MSI-H的中文是“微卫星不稳定性高”,dMMR的中文是“错配修复缺陷”,对大家来说,这些拗口且不知所云的专业名词完全不重要,知道下面3点就好:

1.这是在很多实体瘤中都存在的一种亚型,但比例不高。结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等类型中患者人数相对较多。

2.这种亚型肿瘤的特点,就是修复DNA的一些重要蛋白失去功能。这导致DNA出错概率大大增加,因此这类癌细胞中会出现大量的DNA突变(这点对响应免疫疗法非常重要,下面会详细讲)。

3.这类肿瘤如果进展到晚期,通常对化疗不敏感,而且由于DNA突变多,容易进化而产生耐药。

为什么这种亚型的肿瘤对免疫疗法响应好

这类肿瘤对免疫疗法的响应异常好,远超绝大多数肿瘤类型。比如这次临床试验显示,患者经过治疗后,肿瘤明显缩小者比例高达39.6%,包括11位肿瘤彻底消失的。对于其他癌症类型,这个比例通常不到20%。

之所以响应这么好,其中的机制非常复杂,还在研究。但目前认为,主要是因为这种亚型的肿瘤DNA突变多。

要想解释其中的缘由,得从肿瘤的“免疫逃逸”说起。

目前看来,恶性肿瘤要发生,至少需要两个条件,第一是基因突变,第二是免疫逃逸。

免疫细胞是身体内的保护神。我们体内出现基因突变的坏细胞,绝大多数会立刻被免疫细胞识别并且清除。要形成肿瘤,就必须摆脱免疫系统监管。

癌细胞摆脱免疫细胞的方法,有如黑社会摆脱警察,两条路:一是伪装好人,让警察根本识别不了;二是贿赂警察,让警察识别后不攻击

这两个办法都能实现免疫逃逸,不同的癌细胞会选择不同的途径。免疫疗法用于治疗的时候整体响应率低,就是因为每一种疗法通常只对一种特定的逃逸方式有效。Keytruda这类PD1抑制剂,只对选择第二条路的黑社会才有效,对于选择伪装好人的黑社会则无效。如果不进行精准医疗,而是盲试,自然很多时候没有对症下药。

MSI-H/dMMR亚型肿瘤恰好通常都选择第二条路。这种路线选择的原因在于,它们DNA突变多,和正常细胞差异巨大,几乎不可能装成好人,不被免疫细胞发现。就像猪八戒再怎么打扮,看起来都很异常。

图片来源:电影《大话西游》

免疫细胞一眼就能看出这类“猪八戒”细胞有问题,它们唯有依赖第二条路来逃逸。其中一个重要方法,就是启动PD1-PDL1系统来“贿赂”(抑制)免疫细胞。而PD1抑制剂,专门攻击的就是用PD1-PDL1系统来躲避免疫系统的肿瘤,因此对这种亚型的肿瘤尤为有效。

PD1是免疫细胞上的一种受体,有些选择“贿赂警察”这条路的肿瘤细胞会分泌一种名为PD1-L1的配体来与PD1结合,让免疫细胞不再攻击自己。Keytruda这类PD1抑制药物的作用类似反贪局,可以阻断PD1受体和配体之间的结合,来让免疫细胞保持杀伤肿瘤细胞的活性。图片来源:smartpatients.com

哪些部位的肿瘤能获益

按照传统组织来源分类,这次一共有15种癌症类型的149位晚期患者加入了临床试验。刚才说了,整体而言,效果惊人,39.6%的患者肿瘤明显缩小。要知道,这些患者绝大多数肿已经转移并且耐药。

更让人振奋的消息是,出现响应的肿瘤类型非常广,包括了:结直肠癌(32位),子宫内膜癌(5位),胃癌(5位),胆管癌(3位),胰腺癌(5位),小肠癌(3位),乳腺癌(2位),前列腺癌(1位),食管癌(1位),小细胞肺癌(1位)。

从这个结果看起来,如果确定肿瘤是MSI-H/dMMR亚型,各种各样的肿瘤都有可能从PD1免疫疗法中获益。

如何知道一位患者是否属于“MSI-H/dMMR亚型”

这种亚型的肿瘤在各种组织的癌症中都是少数。比如晚期转移的结直肠癌中,只有5%左右是这种亚型。其他95%的结直肠癌,如果盲目单独使用PD1抑制剂,效果是很差的。因此,必须精准医疗。

要知道一位患者是否属于“MSI-H/dMMR亚型”,主要有两种方式:检测蛋白,或检测DNA

目前蛋白检测更便宜,应用也更广泛,通常需要检测4种蛋白:MLH1,MSH2,PMS2和MSH6。只要肿瘤细胞缺了其中一个,就属于MSI-H/dMMR亚型。在中国,这类蛋白检测也已经普及,很多大的三甲医院都可以做。费用应该是几百块人民币,并不昂贵。

检测DNA也很常见,但目前稍微贵一些,2000元左右。随着基因测序价格进一步降低,尤其是液体活检广泛应用,通过DNA来判断MSI-H/dMMR亚型会越来越普及。

可以预见,对结直肠癌、子宫内膜癌等类型的肿瘤,检测MSI-H/dMMR亚型将会成为诊断的标准步骤。

其他PD1药物有用吗?

这次FDA批准上市的是Keytruda,但从理论上讲,靠谱的PD1/PDL1药物都应该有不错疗效,值得尝试。

中国也有很多个PD1/PDL1药物在开发,国内患者目前还无法方便地使用进口药物,但如果有相关临床试验,我鼓励MSI-H/dMMR亚型患者积极参加。

免疫疗法和靶向疗法一样,也需要精准医疗,我们还有很长的路要走。但现在,大家朝这个方向迈出了坚实的一步。大批MSI-H/dMMR亚型肿瘤患者的命运可能就此改变。(编辑:odette)

Michelle Hines,癌症康复者。图片来源:mdanderson.org

参考资料:

  1. http://www.curetoday.com/articles/keytruda-approved-for-microsatellite-instability-high-and-mismatch-repair-deficient-cancers
  2. https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm560167.htm
  3. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20.

本文经作者授权转载自微信公众号“菠萝因子”,本站发布时有修改。

The End

发布于2017-05-25, 本文版权属于果壳网(guokr.com),禁止转载。如有需要,请联系果壳

李治中(菠萝)

美国杜克大学癌症生物学博士

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