心脑血管疾病以42%的比例高居中国居民疾病死亡原因的首位，这是2016年《中国心血管病报告》的统计结果[1]。 从前，这些严重的心脑血管疾病往往只会困扰老年人。然而，现代不健康的生活方式，让这些疾病越来越多地出现在了年轻人身上。
心脑血管疾病的发生和血脂含量有很大关系 。血脂在血管内沉积，形成斑块，导致动脉硬化、血管狭窄，造成器官缺血，引起血压升高[2-3]。长时间的高血压，会加重心脏负担。随着全身动脉硬化的发展愈发严重，最终就可能会导致心肌梗塞、脑卒中等严重的心脑血管疾病[2]。
尽管现在有各种手术和药物可以缓解症状，但是像心肌梗死、脑梗死这些严重心脑血管疾病的预后依然差强人意——缺血会造成心肌、神经元坏死，一旦出现大面积心肌、脑组织坏死，损伤便难以修复，也会严重降低患者的生活质量。探索更好的治疗手段迫在眉睫。
动脉粥样硬化的病程。随着脂类（血管中黄色物质）逐步在血管中沉积，血管内皮细胞一步步受损，功能渐趋异常。图片来源：Wikimedia.org | 翻译：云销雨霁
尽管生活方式对心脑血管疾病有很大的影响，但是人与人之见也存在个体差异。同样的生活方式，有的人年纪轻轻就会出现血管病变，而有的人却能一直保持健康。这个差异和血液中的脂蛋白浓度有很大关系。脂蛋白是一种血液中的蛋白复合体，由多种蛋白质和脂类结合而成，主要负责运输脂类。这些脂蛋白根据密度大小，可以分为高密度脂蛋白（HDL）和低密度脂蛋白（LDL）。低密度脂蛋白会显著增加脂类在血管沉积的风险，高密度脂蛋白则相反[4]。高密度脂蛋白的含量越高，心脑血管疾病的风险越低；高密度脂蛋白多的人，更不容易出现心脑血管疾病，而且即使出现了心脑血管疾病，预后也更好。
因此，增加人体血液中高密度脂蛋白的浓度，似乎是一条预防和治疗心脑血管疾病的可行途径。临床上，虽然可以通过一些药物提升人体血液中高密度脂蛋白的浓度，但是，高密度脂蛋白是一个成分十分复杂的蛋白复合体，含有大量活性成分，能够影响人体的免疫、血管环境、代谢等诸多方面。研究表明，通过药物提升高密度脂蛋白的浓度并不能改善心脑血管疾病的治疗。
那么，从高密度脂蛋白中直接分离出治疗心脑血管疾病的有效成分，是否可行呢？哈佛医学院的Timothy Hla研究组正是这样想的。他们发现，高密度脂蛋白改善心脑血管疾病的关键，是这些脂蛋白上携带的磷酸鞘氨醇（S1P）。高密度脂蛋白将S1P投送到血管内皮细胞，激活血管内皮细胞的自我保护机制。这些保护机制能够修复血管内皮的隔离屏障功能，减少脂类沉积，抑制炎症反应，遏制动脉硬化的进一步发展。此外，S1P还可以减少缺血组织的坏死，改善心脑血管疾病的预后。似乎，治疗心脑血管疾病需要的就是一个比高密度脂蛋白本身更加出色的S1P载体，携带S1P发挥各种功能。
磷酸鞘氨醇（S1P）分子结构。图片来源：Wikimedia.org
自然虽好，重组更佳
在高密度脂蛋白中，负责运送S1P的成分是一个被称为ApoM的蛋白。不过这个蛋白不太稳定， 不适合开发成药物。想增强一个蛋白的稳定性，最常用的方法就是构造嵌合蛋白——把一个不太稳定的蛋白和另一个十分稳定的蛋白融合在一起，提升嵌合蛋白的整体稳定性 。Hla研究组把ApoM的一个片段与免疫球蛋白的一个片段融合在一起，得到了一个既可以携带S1P，又非常稳定的重组嵌合蛋白。
ApoM蛋白（部分）模型。紫色的ApoM蛋白包裹了灰色球棍模型的S1P分子。在体内，ApoM蛋白就是这样携带运输S1P分子的。图片来源：参考文献[5]
这个重组蛋白真的可以治疗心脑血管疾病吗？研究人员在小鼠上进行了测试。实验中，研究人员先用一种叫做血管紧张素的激素，大幅升高小鼠的血压 ，随后，再给小鼠注射重组ApoM蛋白进行治疗。
重组ApoM蛋白显著降低了高血压小鼠的血压 。所有的小鼠都被注射了血管紧张素，因而血压明显偏高。黑色线是未经治疗的对照组小鼠，蓝色线是注射了没有活性的ApoM蛋白的小鼠，这两组小鼠的血压都一直维持在很高的水平。红色线是经过重组ApoM蛋白治疗的小鼠，血压长时间稳定在了较低水平。图片来源：参考文献[5]
研究人员发现，注射了重组ApoM蛋白的高血压小鼠，血压显著下降，并且一次注射能够保证血压连续6天维持在较低水平。而不管是对照组小鼠，还是注射了没有活性的ApoM蛋白的小鼠，血压都一直维持在较高的位置。
更神奇的是，重组ApoM蛋白不仅能够降低血压，而且能够改善心肌梗死、脑梗死等严重心脑血管疾病的恢复治疗。梗死就是因为血管狭窄、阻塞，导致器官严重缺血坏死。在人体中，动脉硬化引起高血压后，如果血管情况进一步恶化，血管会愈发狭窄，最终甚至会由于形成血栓而堵塞，从而导致一些重要器官缺血而梗死。
在临床上，后果最为严重的梗死是心肌梗死与脑梗死。 研究人员通过手术，堵塞小鼠身体中两条给心脏和大脑供血的关键动脉， 堵塞45分钟到1小时后再恢复血流，人为制造心梗死和脑梗死。在手术引发的梗死之后，实验人员再给小鼠注射重组ApoM蛋白进行抢救。等小鼠恢复1天后，解剖小鼠的心脏与脑，观察细胞的坏死情况。
重组ApoM蛋白改善心脑缺血事件的预后。研究人员将缺血后的小鼠心脏和脑切片，随后使用红色染料标记存活的细胞，坏死的细胞没有染色而呈苍白色。可以看到，未治疗的小鼠（左边，PBS）与经过没有活性的突变ApoM处理的小鼠（中间，ApoM-Fc-TM），切片中都出现了大片的白色坏死组织；而经过重组ApoM治疗的小鼠（右边，ApoM-Fc），心肌和脑切片中的白色坏死区域都大幅减少，说明重组ApoM减少了缺血造成的组织坏死。图片来源：参考文献[5]
研究人员发现，无论是心脏还是大脑，经过重组ApoM蛋白处理的小鼠，都有更多的组织存活下来（在切片中被染为红色），而对照处理的小鼠，则出现了大片白色的坏死组织。重组ApoM蛋白起到了类似高密度脂蛋白的保护作用。在临床上，很多病人对心脑血管疾病疏于防范，医生接诊时大多已经出现心肌梗死、脑卒中等等严重的器官缺血，如果能够通过重组ApoM蛋白缓解这些病人的组织坏死，就可以尽可能地恢复病人的心脑功能，这对改善这些病人的预后意义重大。
如果这个重组蛋白投入临床，我们或许就可以少一分对心脑血管疾病的担忧。不过，根据美国食品及药物管理局的一贯脾气，想在临床上应用这批蛋白，恐怕要等到猴年马月，而最终价格也不免会是天价。对当下的我们来说，心脑血管疾病还是要以预防为主，健康饮食、跑步撸铁大概是最经济实惠的选择。（编辑：明天）
参考文献：
- 《中国心血管病报告2016》
- Lusis, “Atherosclerosis.” Nature. 2000: 407, 233-241
- Kumar, Fausto "11". Pathologic Basis of Disease (8th ed.). Saunders Elsevier. 2010. p. 493.
- Rosenson, et al., “Dysfunctional HDL and atherosclerotic cardiovascular disease.” Nat. Rev. Cardiol. 2016: 13, 48–60
- Swendeman, Xiong, et al., “An engineered S1P chaperone attenuates hypertension and ischemic injury” Sci. Signal. 2017: Vol. 10, Issue 492, eaal2722