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生命游戏的新扩展包:六碱基密码子系统已经上线!

鬼谷藏龙 发表于  2018-01-28 11:08

诸位《生命online》的玩家们,请允许我向各位介绍一下这个大型多物种在线游戏的历史。这个游戏已经在“地球”服务器上线了四十多亿年,这期间在“突变”和“自然选择”等程序猿和设计狮们的不懈努力下,游戏已经添加了多个扩展包,比如说“细胞扩展包”,“多细胞生物扩展包”,以及最受好评的“有性生殖扩展包”等等。当然,十几万年前开发商决定往这个游戏里面添加一个非常有争议的扩展包,叫做智慧。开发商比较谨慎,它就把这个扩展包给了一个物种做内测,结果却捅了大篓子,这个叫人类的物种最近居然开始利用扩展包的Bug反过来开始干预游戏的内核了。

说实话,这破游戏最开始也就是几个闲的没事的程序猿随手写着玩的,所以它的内核也就是几个简单的小程序而已,其中之一是“三联密码子法则”。简单来说,所有生物的遗传信息都利用四种碱基编码在DNA当中,然后DNA上的基因通过碱基互补配对原则誊写出一份叫做信使RNA的副本,信使RNA上每三位碱基编码一个氨基酸,最终翻译出蛋白质。

三联密码子表,自然界的三联密码子由四种碱基AUGC组成,他们的随机三联排列可以编码生命界的20种氨基酸和一个终止密码子。图片来源:opentextbc.ca

三联密码子就是个按照一些简单规律随机生成的密码表,从密码子到氨基酸必须借助于“转运RNA”,有64个三联密码子,就有64种转运RNA,每一种转运RNA负责识别一个三联密码子,并将这个三联密码子翻译成一个氨基酸。每次翻译,都需要一大堆不同的转运RNA一个一个地读出信使RNA上的密码子,从而将遗传信息转变成蛋白质。

一个转运RNA(tRNA)的示意图。转运RNA很小并形成一系列复杂的茎环结构。它的一端有反密码子(Anticodon)负责和信使RNA(mRNA)上的三联密码子结合,另一端则有一个氨基酸结合位点(Amino Acid attachment site),负责和特定的氨基酸结合。图片来源:zetawiki.com

结果某些裸猿仗着自己有“智慧扩展包”的内测资格,居然就对这个动起了歪心思,比如说斯科瑞普研究所的化学家弗洛伊·罗姆斯伯(Floyd Romesberg),多年来他一直寻思着能否给这套系统多一些选择,比如多加几个碱基,乃至……多几个密码子呢?

2014年,罗姆斯伯的工作迈出了第一步。他将人工合成碱基整合进大肠杆菌的DNA,并且让这些带有人工碱基的DNA像天然的DNA一样复制[1]。不过,当时这些大肠杆菌还只能复制这些人工碱基,并不能表达它们。

而最近,人工碱基的表达难题也被解决了!罗姆斯伯的研究团队让带有人工碱基的DNA表达出了有生物活性的蛋白质,并在《自然》(Nature)杂志上发表了他们的研究[2]

这次研究中罗姆斯伯所使用的人工碱基对,作者将其分别标为X和Y 。图片来源:参考文献[2]

首先,罗姆斯伯和同事们在AUGC之外,引入了两个人工碱基,它们称之为X和Y;接着,将“绿色荧光蛋白”基因当中一个编码丝氨酸的密码子AGT改成了包含人工碱基的AXC;然后,为了能表达这个“人工密码子”,又专门特制了一个能将AXC翻译为丝氨酸的“人工转运RNA”。随后,他们将这个带有人工碱基的绿色荧光蛋白基因和编码“人工转运RNA”的基因一起转入大肠杆菌细胞内。

结果这些“人工转运RNA”果然发挥了作用,成功地识别出了带有人工碱基的密码子,并顺利完成了密码子的翻译 ,让这些大肠杆菌发出了绿色荧光;而相对的,只有“人工绿色荧光蛋白”但没有“人工转运RNA”的大肠杆菌则无法顺利翻译出绿色荧光蛋白。

“人工转运RNA”的工作示意图,特制的带有反密码子GYT的转运RAN和m信使RNA上的人工密码子AXC结合,翻译出特定的氨基酸。图片来源:mezarque.com

在后续的检测中,罗姆斯伯和同事们发现,人工基因”编码的绿色荧光蛋白和天然荧光蛋白相比,无论是在理化性质上还是表达水平上都没有明显差异。如果“人工基因”运作正常的话,对大肠杆菌的生长也没有任何影响。

不过,在只有“人工基因”而没有“人工转运RNA”的时候,却会阻碍大肠杆菌的生长。罗姆斯伯认为,这可能是因为细胞的蛋白质翻译需要用到一个叫做“核糖体”的结构,“核糖体”就像是蛋白质翻译的车间,而刚才提到的转运RNA必须在这个车间里面才能干活,缺乏了能识别“人工密码子”的转运RNA,许多信使RNA就卡在了核糖体当中,导致细胞拿不出足够多的闲置核糖体来翻译别的蛋白质,故而影响了大肠杆菌的生长。

表达“人工绿色荧光蛋白基因”的大肠杆菌,图片来自mezarque.com

罗姆斯伯相信他的研究对于合成生物学有着重要的意义,更多的碱基和密码子规则必定能带来更灵活的生物合成路线。

人类对于新型蛋白质的需求无穷无尽,而自然界由四种碱基组成的三联密码子系统最多只能编码20种氨基酸,有限的氨基酸种类无疑迟早会导致“巧妇难为无米之炊”的困境。

本世纪初,罗姆斯伯在斯科瑞普研究所的同事,化学家彼得·舒尔茨(Peter G. Schultz) 就曾经为了改变蛋白质的特性或是给蛋白质打上“标记”,将“人工氨基酸”掺进蛋白质中[3]。但是现有的密码子体系无法编码“人工氨基酸”;传统上通过篡改三联密码子表来表达“人工氨基酸”的做法则会引起生物体本身蛋白合成的紊乱,显然副作用很大。

这次,加入“人工氨基酸”的新密码子系统无疑是相当于给天然的三联密码子表加了个大大的扩展包,人工”的和“天然”的生物原料在生物体内和谐共存,无怪乎合成生物学大牛乔治·邱奇(George Church)评论这项研究成果,是“人类探索生命基石的里程碑事件”。

如今,罗姆斯伯已经注册成立了一家公司,他相信这种新的密码子系统必将在新药合成等领域大有作为。虽然领导对这事有点恼火,但是程序猿和设计狮们暗地里觉得这样理论上应该会大大减少它们加班的次数,于是暗戳戳地一直没修复这个bug。说不定让游戏玩家参与改进游戏设计也是个好主意呢?(编辑:明天)

参考文献:

  1. Malyshev, D. A., Dhami, K., Lavergne, T., Chen, T., Dai, N., Foster, J. M., ... & Romesberg, F. E. (2014). A semi-synthetic organism with an expanded genetic alphabet. Nature, 509(7500), 385-388.
  2. Yorke Zhang, Jerod L. Ptacin, Emil C. Fischer, ... & Floyd E. Romesberg. (2017). A semi-synthetic organism that stores and retrieves increased genetic information. Nature.
  3. Mehl, R. A., Anderson, J. C., Santoro, S. W., Wang, L., Martin, A. B., King, D. S., ... & Schultz, P. G. (2003). Generation of a bacterium with a 21 amino acid genetic code. Journal of the American Chemical Society, 125(4), 935-939.

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全部评论(13)
  • 1楼
    2018-01-28 13:03 舞之流云

    准备要上演择天记了么

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  • 2楼
    2018-01-28 13:54 在雨夜

    老实说我不喜欢这种文风。

    [2] 评论
  • 3楼
    2018-01-28 16:46 天降龙虾

    也就是说,X基因已经造出来了是吧????

    [0] 评论
  • 4楼
    2018-01-28 22:02 地球上的裸猿

    结果某些裸猿仗着自己有“智慧扩展包”的内测资格,居然就对这个动起了歪心思,比如说斯科瑞普研究所的化学家弗洛伊·罗姆斯伯(Floyd Romesberg),多年来他一直寻思着能否给这套系统多一些选择,比如多加几个碱基,乃至……多几个密码子呢?

    [0] 评论
  • 5楼
    2018-01-28 22:04 地球上的裸猿
    引用@地球上的裸猿 的话:结果某些裸猿仗着自己有“智慧扩展包”的内测资格,居然就对这个...

    我也算是一个裸猿。。。

    [0] 评论
  • 6楼
    2018-01-28 22:05 地球上的裸猿

    虽然领导对这事有点恼火,但是程序猿和设计狮们暗地里觉得这样理论上应该会大大减少它们加班的次数,于是暗戳戳地一直没修复这个bug。

    [0] 评论
  • 7楼
    2018-01-29 02:51 路小艾
    引用@在雨夜 的话:老实说我不喜欢这种文风。

    同不喜欢。

    [0] 评论
  • 8楼
    2018-01-29 08:08 SL-血冥

    程序猿:是什么给了你我们代码会出这种bug的错觉?我们内核保护这种基本操作都做多少年了。那边的硬件组背锅去。

    [0] 评论
  • 9楼
    2018-01-29 13:26 荧惑守心
    引用@天降龙虾 的话:也就是说,X基因已经造出来了是吧????

    陈独秀同学,凳子上是有钉子吗

    [0] 评论
  • 10楼
    2018-01-30 00:00 因缺斯汀

    看标题我还以为三联密码子变成六联密码子了呢,,,原来是加了一对人工碱基

    [1] 评论
  • 11楼
    2018-01-30 17:43 三体-海人
    引用@因缺斯汀 的话:看标题我还以为三联密码子变成六联密码子了呢,,,原来是加了一...

    +1

    [0] 评论
  • 12楼
    2018-01-31 21:44 符号化

    64个密码子,只有61个转运RNA(tRNA)。还有3个是终止密码子,即“停止信号”,没有对应的tRNA。

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  • 13楼
    2018-02-21 14:37 龙灵子

    新蛋白质,新篓子,新捅法

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鬼谷藏龙 神经科学博士生

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