医学

最漫长的战役:当拳王阿里遇上帕金森综合征

James Hamblin 发表于  2018-04-11 20:02

(芳斯塔芙、Darla、Vicko238译,Ent/校)“我肯定他没患帕金森病,”1984年9月,医生马丁·埃克尔(Martin Ecker )在美国哥伦比亚长老会医疗中心断言,当时穆罕默德·阿里(Muhammad Ali)正在这里住院。“他没有任何危险。”

这位医生同时身兼拳王阿里的商业合伙人。当时他坚信,阿里已经出现的走路时拖曳脚步、放慢的语速、磕绊模糊的言辞是“一次过去的病毒感染或重金属中毒。”然而,就在同年,阿里被正式确诊患帕金森病早期。十几年后,全世界将看到他在96年奥运会上见证这种疾病的样貌,看着他缓慢、僵硬地将火炬举过头顶,没有表情的面孔看向体育场。

穆罕默德·阿里(1942-2016)是美国著名职业拳手和运动家,多次获得世界重量级拳王称号。图片来源:BBC

我挨过很多拳头,所以很可能哪里会不对劲

这就是今天所说的帕金森病的典型表现。现在人们把它定义成一种单一疾病,是全世界第二常见的退行性脑功能障碍。人们很早就认识到,这种疾病从大脑核心处的一个区域起源。这个区域不到半厘米宽,称为“黑质”(substantia nigra),得名于这里奇怪的有颜色的细胞——19世纪医生们能看到的最明显特征。

我们现在知道这些黑质是因为有黑色素(就是那种让我们皮肤带上不同颜色的色素)才呈现出黑色,而黑质是脑部正常构造的一部分。这个区域是很多神经交流的起源之地——准确说,是用来交流的多巴胺分子的诞生地。一个神经元释放出的多巴胺漂过突触间隙,激活下一个神经元,依此类推。这个信号逐层放大,转化为流畅的肌肉动作。

早在阿里被诊断为帕金森病的时候,人们就已经知道这种疾病意味着那些神经元会原因不明地丧失分泌多巴胺的能力(从而失去彼此交流的能力)。患者会变得僵硬。这些症状可以通过补充人工合成的多巴胺而缓解,正如1984年和之后几十年的阿里所做的那样。这个直觉性的疗法被证明有效,虽说它可能让人过于好动,出现不能自控的运动失调*。

*此处原文表述有误,颤栗主要还是帕金森本身的症状。补充左旋多巴也会导致运动问题,但主要是不受控的异动症。

虽然补充多巴胺疗法帮助了很多患者,但这也制造了一个错误印象:每个帕金森病患者都是一样的。现在已经证实,不同患者在微观层面有十分根本性的差异。帕金森病基金会的科学事务副主席詹姆斯·贝克(James Beck)这样解释,“所有这些帕金森病症都有不同的病因,但具有类似的表现——这个表现实际上就是,合成多巴胺对他们有用。” 

按这种理解,我们今天所说的帕金森病可以被类比成普通感冒(由许多不同的病毒引起)。贝克把帕金森病比喻为高胆固醇,高胆固醇可以是很多不同原因导致,可以在老人、年轻人和各种健康状况的人身上发生。在诊室里拥有看起来相同的发现,不意味着人们患有同一种病。一些神经学家最近将帕金森病称为“帕金森综合征”——即一组经常相伴出现的症状,无论原因是什么。

几十年来,人们都喜欢将阿里的职业归为他命运的罪魁祸首。遭受头部创伤与帕金森病的出现确实存在相关性(但奇怪的是,生活在农村与不抽烟之间也有相关性)。被大个子男人反复猛击最终导致他患病,这想法是很符合直觉。阿里的传记作家大卫·瑞尼克(David Remnick)在《纽约客》上撰文回忆自己探望阿里和他的妻子罗尼,他们当时住在密歇根州自己的农场里:“阿里饱受帕金森病的折磨,很难相信累积的损伤没对他现在的病情有至少部分的责任。”

“穆罕默德·阿里拳击生涯里唯一一件正常的事情就是,”瑞尼克写道,“他停留得太久,最终是伤痕累累。”

而阿里本人,虽然向来不肯承认自己状态并非巅峰,也在1984年说过这样的话:“我已经在拳击场上待了30年,我挨过很多拳头,所以很可能哪里会不对劲。”

神经细胞间的小泡

我的祖母不是著名拳击手,但她在上世纪90年代中期被诊断出了帕金森病。她的第一反应是前往梅奥诊所的医学图书馆,去了解更多(最好是全部)关于这种疾病的知识。不久之后我收到一个鼓鼓囊囊的吕宋纸信封,塞满她从教科书、杂志和报纸上复印下来的剪报和摘录。在每一段说明这一疾病并非遗传性的段落下,她都划了线。这真是非常符合她的性格——在被诊断为绝症之后,首先想到安慰自己的家人。

和帕金森症相关的第一个显性基因直到1996年才被报道。第二个发现于2002年。2016年,在《自然-遗传学》上,研究者宣布发现了第三个似乎会可靠地导致帕金森病的基因。(这篇论文采用的是最经典的帕金森病定义,比如“路易氏小体”(一种脑组织)中发生标志性的微观变化。)

西北大学的神经科学家提普·西迪克(Teepu Siddique)和邓汉湘已经花费数十年寻找这一疾病的遗传因素。1996年,他们开始研究一个有十五位成员患病的加拿大家族,西迪克和邓分析了这一家族65名成员的基因组,将患者与未患病者做比较。他们发现在第20对染色体的末端上始终会有一处差异,并花费数年时间分析到底哪个具体的基因是元凶。随着过去五年间的技术进步,他们成功测序了病患的基因组序列。这使他们找到了九万余种变体,最终从中筛选出了一个看起来始终与疾病相关的基因:TMEM230。

这个基因过去未被描述过,因此邓汉湘和西迪克得搞明白它会干嘛。他们发现,它会编码一种在神经元内打包多巴胺的蛋白质。这个蛋白质的功能是为所谓“突触小泡”包裹上一层膜,而被膜包裹的诸如多巴胺这样的化学物质,就是不同神经细胞之间用来沟通的工具。

对这些小泡的研究获得了2013年诺贝尔生理学奖。脑细胞内制造的化学物质必须以精准的时机,被精确运送到细胞边缘并释放出来。实现这一切的关键就是突触小泡。这些被膜包围的泡泡会把化学物质拖到细胞边缘,然后泡泡破裂,放出它们运送的货物。

邓汉湘和西迪克相信,许多帕金森症病例的问题就在于这些突触泡的运送出现了问题——而且并不仅仅在于这一种变异,所有已知的三个疾病相关基因都集中在突触泡上。他们发现的这种基因就编码了一种形成突触泡膜的蛋白。“我们认为这些突变可能减缓了突触泡的移动”,西迪克说。结果就是拖慢了脑细胞的交流。

“我们认为这是个新玩意儿”,他说,“因为由这个基因形成的突触泡,在黑质之外的神经当中也出现了,它可能可以解释帕金森病进程中的各种影响——从睡眠障碍发展到运动障碍,然后是更高的功能障碍。”

这个基因突变很罕见,邓汉湘和西迪克只在中国和北美的几个家族里找到了它。其他的已知帕金森致病基因也很罕见。他们的团队发现,携带这个突变的人里就没有老了之后不得病的案例。然而,这个突变还是只能解释所有患病者中的一小部分。它的发现之所以重要,是因为它表明这套特殊的症状是因携带多巴胺的囊泡功能异常所致。

邓汉湘说:“理论上,我们可以改善囊泡的运动。”他强调了这个发现的实践相关意义。的确,最近研究显示,利用一种促进多巴胺运输的小分子NAB2,能够恢复从帕金森病患者体内分离的异常神经元的功能。

贝克表示赞同,他说:“深入了解这一基因、理解它的致病机制,能够造福各种人,即使他们不带有这种突变。”

基因给枪上膛,环境扣下扳机

一旦我们对这一疾病的理解抵达这样的程度——脑的某一小块区域里的某一类囊泡的某一种微小功能异常——我们就不会那么理所当然地觉得这病是被拳头砸出来的。反复创伤确实会伤到脑,但通常是导致整体的问题,比如一直困扰美国职业橄榄球大联盟(NFL)的创伤性脑病。1983年,对阿里的一次CT扫描结果显示了相关证据:阿里的脑有轻微萎缩,而充满液体的脑室变大了。他当时的医生称之为“拳击手痴呆”。

1960年,阿里(右二)在罗马奥运会取得轻重量级金牌。图片来源:Wikimedia Commons

 “人们很早就知道拳击手容易得拳击手痴呆,” 西迪克对我说:“我不了解阿里的临床表现,但我不相信他变痴呆了。他有帕金森病,并且有人认为这是头部受创所致。作为一名神经遗传学家,我有立场说,有些人在基因水平上拥有易受环境损伤的倾向——不管是杀虫剂、井水、住在农村,还是可能的创伤。”

美国国家帕金森病基金会确实将头部受创列为潜在因素,其他因素还包括某些杀虫剂和除草剂。基金会引用了一句名言来概括我们目前对这种疾病的理解边界:“基因给枪上膛,环境扣下扳机。”

这句话适用于生活中的大部分事物。

接下来几年里,人们大概会发现更多的帕金森病和遗传的关联,影响到多巴胺从神经细胞释放过程中的许多环节。在这个曾被视为力量代言的男人体内,存在的情况可能只是这些小囊泡没办法到达细胞表面,这可能是由多重问题引起的。他的症状也可能是因为发生在他神经里的另一个完全不同的生物过程,损伤了他的多巴胺系统。一些帕金森病(无路易小体)相关突变会影响线粒体的功能。另一些同样症状的病人体内囊泡运输或者线粒体功能正常,但是囊泡的回收再利用出了问题。澳大利亚正在测试一种疫苗,它的靶标是α-突触核蛋白,后者会结合到囊泡上对它造成损伤(有些学者认为这有感染性)。如果像我们今天临床所做的这样用同样的方法处理这些不同的问题,那就像是不管头疼还是扭伤脚踝都吃一剂止痛片完事儿。

有一天,帕金森病(综合征)的各种原因将会被理解为不同的疾病,用不同方法治疗。或许,帕金森病这个名字会被遗忘,早在穆罕默德·阿里被遗忘以前。(编辑:vicko238)

题图来源:Wikimedia Commons

 

编译来源

The Atlantic, The brain of a fighter.

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全部评论(7)
  • 1楼
    2018-04-11 20:05 大熊座御手

    被退稿了,只好再投一个,在突破到来前,只能坚持过目前乏味的生活

    [2] 评论
  • 2楼
    2018-04-11 21:42 地球上的裸猿
    引用文章内容:我挨过很多拳头,所以很可能哪里会不对劲

    我一直以为他是因为挨太多拳头的缘故。。。

    引用文章内容:几十年来,人们都喜欢将阿里的职业归为他命运的罪魁祸首。遭受头部创伤与帕金森病的出现确实存在相关性(但奇怪的是,生活在农村与不抽烟之间也有相关性)。


    引用文章内容:“人们很早就知道拳击手容易得拳击手痴呆,” 西迪克对我说:“我不了解阿里的临床表现,但我不相信他变痴呆了。他有帕金森病,并且有人认为这是头部受创所致。作为一名神经遗传学家,我有立场说,有些人在基因水平...


    引用文章内容:这句话适用于生活中的大部分事物。
    ——头部创伤会引发帕金森病,但基因才是占到了主要因素?


    [0] 评论
  • 3楼
    2018-04-11 22:44 i冬不拉

    我妈那一系可能有帕金森基因,我从初中就发现自己有时候会手抖,原来以为是甲亢,后来也没在意。反正现在给她拿营养药先养着。

    [0] 评论
  • 4楼
    2018-04-12 12:03 天降龙虾

    所以,没有哪种疾病是简单的。。听说连侏儒症都可以分出上百个不同类型。。。

    [1] 评论
  • 5楼
    2018-04-12 20:17 大熊座御手

    坚持着做事...

    [0] 评论
  • 6楼
    2018-04-14 14:55 一半冰山

    好像在哪里看过朊病毒也可以引起帕金森氏综合症(也可能记错了)

    [0] 评论
  • 7楼
    2018-04-16 19:01 章鱼丸子II世

    我总把 帕金森综合征 和 阿尔茨海默病 搞混

    [0] 评论

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James Hamblin
James Hamblin 《大西洋月刊》高级编辑

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