生物

震惊!国际顶尖期刊宣布CRISPR有毒!震惊again!它又撤稿了!

鬼谷藏龙 发表于  2018-04-16 08:00

在2017年发生了很多事情,其中很多我已经忘记,但是有一件事,直到现在我都难以平复当时的心情。                                        

那件事缘起于一篇发表于世界最顶尖生物技术期刊《自然-方法》(Nature Methods)上的论文,名为《CRISPR/Cas9在体编辑后妹想到的基因突变》(Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo[1]

这篇论文一经发表,就在生命科学圈里掀起了一场地震,据说当天就让基因编辑领域两大泰斗张锋和詹妮弗·杜德娜的公司股价暴跌。因为它提出了一个非常可怕的观点——用CRISPR/Cas9编辑过基因的小鼠身上会出现一千多个无法预测的基因突变!

那时候,CRISPR/Cas9正在朝着医疗领域大踏步前进。医疗技术最重要的是啥?安全!治不好人大不了不用,治出问题来那就出大事了。学界一直认为CRISPR/Cas9是一种极其精确且安全的基因编辑技术,能够高效可控地改变生物的基因[2,3]。这篇文章的横空出世,几乎要彻底葬送这个有着数万亿美元产值的朝阳产业。真是杜德娜看了会沉默,张锋看了想打人有木有。

而我们,作为这个领域的从业者,自然也在第一时间看了这篇文章。看完之后,心中唯一的感受是……

只不过我们震惊的不是它吓死个人的结论,而是,

这项研究实在是做得太不像话了……

其实对于这个结论我们一开始就是拒绝的,毕竟2017年已经是CRISPR/Cas9开始大规模应用的第五个年头,同时也是我读研的第五个年头了(哭),全世界已经有成千上万的实验室做了成千上万的研究了,这得多心大才能集体疏忽这么多基因突变啊。

然后再看研究的内容,整个实验室的人瞬间都不好了。

这些人干了个什么事呢?简单来说,他们用CRISPR/Cas9技术编辑了两只小鼠的基因,然后把这两只老鼠和同一个“近交系”的老鼠比对了一下基因,结果发现除了CRISPR/Cas9靶向的位点以外还有一千多处基因的差异,于是得出结论,CRISPR/Cas9会导致意料之外的基因突变。

诶?乍一看好像没啥问题嘛。问题大了,要理解问题在哪,首先要明白啥叫小鼠近交系。我们都知道,大多数情况下,你和隔壁老王基因差得比较远,而你和你父母兄弟姐妹的基因则比较接近。那么人和人的基因还能更相似一些吗?可以,比如兄弟姐妹之间近亲结婚,生下的小孩之间的基因就会更加相似。

而人类对小鼠做的事情更加夸张一些,有些小鼠家庭被连续近亲繁殖了十几代,那么这些小鼠家族的基因就会非常非常非常相似,这样的小鼠家族就叫一个“小鼠近交系”。不过,即便是近交系内部的小鼠,彼此间的基因还是有那么一点点差别的,更何况每代小鼠多多少少会出现一些新的基因突变。

而这篇论文最大的问题就是,它完全没考虑小鼠之间本来就有的基因差异,把所有凡是能找到的基因上不同的地方,通通归咎于CRISPR/Cas9导致的基因突变。

我从未想过有生之年竟然会在一本一线期刊上看到犯这种低级错误的研究。

好吧,老司机当然也有可能翻车,这种史诗级翻车现场历史上也不是没有先例。不过这次翻车实在是影响有点大。一般来说,就算期刊编辑眼瞎,但研究人员不会集体犯傻,不靠谱的研究通常都会被无视。但这次不知咋的,论文一面世就被媒体吹上了天,一般的民众可没这种鉴别能力,一看顶尖期刊都这么说了,自然会以为基因编辑没前途,于是就有了开头股票暴跌的那一幕。

眼看场面快控制不住,世界各国科研人员给《自然-方法》寄的批驳信简直堪比哈利·波特的录取通知书[4-10]。为此《自然-方法》前前后后发了好几篇编辑评论,就直接附在原文后面,反复说明这篇文章的结论有问题。

为什么要这样呢?因为按照学术界的惯例,只有一篇文章所有主要作者都同意撤稿的情况下才能被撤稿。编辑做到这份上意思很明显了,就是劝你主动撤稿嘛,大家都留个面子。然而万万没想到这次遇上了个钉子户——半年多里,Alexander G. Bassuk等几位通讯作者就是不同意撤稿。

然后才出现了今年3月30日的奇幻结果——《自然-方法》最终基本是单方面决定,在通讯作者全都不同意的情况下,强行撤稿了这篇论文,也算是打破了学术界的惯例。

不过这事还没完,学术界还有一个问题没满意,这么稀烂的文章,当初是怎么被《自然-方法》接收的呢?撤稿声明的大概意思就是,这篇文章当初也是有同行评议的,只是那些评议人刚好都不太懂小鼠近交系神马的啦[11]

好吧,我就假装信了吧。

反正这场风波其实对我们实验室也没啥影响。

好吧,其实也有一点……

有位师兄(就是去年敲除染色体那位)当时一看到这篇论文,马上一拍大腿说,艾玛好机会啊,我立刻用非常严谨的科学方法重做一下论文的工作,然后得出否定的结论反驳它,不就白捡一篇Nature methods嘛。

结果工作刚铺开,文章就撤稿了。(编辑:明天)

参考文献:

  1. Schaefer, K. A., Wu, W. H., Colgan, D. F., Tsang, S. H., Bassuk, A. G., & Mahajan, V. B. (2017). Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo. Nature methods, 14(6), 547-548.
  2. Kim, D., Bae, S., Park, J., Kim, E., Kim, S., Yu, H. R., ... & Kim, J. S. (2015). Digenome-seq: genome-wide profiling of CRISPR-Cas9 off-target effects in human cells. Nature methods, 12(3), 237.
  3. Kleinstiver, B. P., Pattanayak, V., Prew, M. S., Tsai, S. Q., Nguyen, N. T., Zheng, Z., & Joung, J. K. (2016). High-fidelity CRISPR–Cas9 nucleases with no detectable genome-wide off-target effects. Nature, 529(7587), 490.
  4. Kim, S. T., Park, J., Kim, D., Kim, K., Bae, S., Schlesner, M., & Kim, J. S. (2018). Response to “Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo”. Nature methods.
  5. Wilson, C. J., Fennell, T., Bothmer, A., Maeder, M. L., Reyon, D., Cotta-Ramusino, C., ... & Albright, C. F. (2018). Response to “Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo”. Nature methods.
  6. Lareau, C., Clement, K., Hsu, J. Y., Pattanayak, V., Joung, J. K., Aryee, M. J., & Pinello, L. (2017). “Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo” are most likely pre-existing sequence variants and not nuclease-induced mutations. bioRxiv, 159707.
  7. Schaefer, K. A., Wu, W. H., Colgan, D. F., Tsang, S. H., Bassuk, A. G., & Mahajan, V. B. (2017). Response to Editas: Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo. bioRxiv, 154450.
  8. Caleb A Lareau, Kendell Clement, Jonathan Y Hsu, Vikram Pattanayak, J Keith Joung, Martin J Aryee & Luca Pinello. (2018). Response to “Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo”. Nature methods.
  9. Reynald M Lescarbeau, Bradley Murray, Thomas M Barnes & Nessan Bermingham. (2018). Response to “Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo”. Nature methods.
  10. Lauryl M J Nutter, Jason D Heaney, K C Kent Lloyd, Stephen A Murray, John R Seavitt, William C Skarnes, Lydia Teboul, Steve D M Brown & Mark Moore. (2018). Response to “Unexpected mutations after CRISPR–Cas9 editing in vivo”. Nature methods.
  11. Retraction note: doi:10.1038/nmeth.4293

热门评论

  • 2018-04-16 12:53 在雨夜
    引用文章内容:这篇文章当初也是有同行评议的,只是那些评议人刚好都不太懂小鼠近交系神马的啦

    他们都不太懂,我这样的高中没毕业的更看不懂了。我们这样的人只看得懂《震惊!!!!!顶级科学杂志被基因公司收买!揭示转基因有害的论文被强行撤稿!!!》

    [3] 评论
  • 2018-04-16 13:54 鬼谷藏龙 神经科学博士生

    可惜这张图不让用

    [3] 评论
  • 2018-04-16 11:20 q68257962

    震惊!你和你爸的基因居然存在上百万处差异!作为对照,你和变形虫的基因差异只有屈指可数的几处。

    [3] 评论

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全部评论(30)
  • 1楼
    2018-04-16 08:16 大熊座御手

    合伙人,老拖拖拉拉的干什么!

    [1] 评论
  • 2楼
    2018-04-16 11:20 q68257962

    震惊!你和你爸的基因居然存在上百万处差异!作为对照,你和变形虫的基因差异只有屈指可数的几处。

    [3] 评论
  • 3楼
    2018-04-16 11:23 大头米少

    不管你信不信,我反正是……特么的这要多脑残才能信啊?!

    [0] 评论
  • 4楼
    2018-04-16 12:53 在雨夜
    引用文章内容:这篇文章当初也是有同行评议的,只是那些评议人刚好都不太懂小鼠近交系神马的啦

    他们都不太懂,我这样的高中没毕业的更看不懂了。我们这样的人只看得懂《震惊!!!!!顶级科学杂志被基因公司收买!揭示转基因有害的论文被强行撤稿!!!》

    [3] 评论
  • 5楼
    2018-04-16 13:54 鬼谷藏龙 神经科学博士生

    可惜这张图不让用

    [3] 评论
  • 6楼
    2018-04-16 15:10 天降龙虾

    只想知道,通常情况下,小鼠近交系之间的基因差异有多少???

    [0] 评论
  • 7楼
    2018-04-16 16:05 SL-血冥
    引用@天降龙虾 的话:只想知道,通常情况下,小鼠近交系之间的基因差异有多少???

    大概差不多是德国骨科再下降几个数量级……吧?


    反正我觉得窝和窝姐姐应该是没法构成近交系的……

    [0] 评论
  • 8楼
    2018-04-16 16:13 在雨夜
    引用@鬼谷藏龙 的话:可惜这张图不让用

    这老头是哪个?

    [0] 评论
  • 9楼
    2018-04-16 17:14 水白羊 果壳网编辑、运动健康达人
    引用@鬼谷藏龙 的话:可惜这张图不让用

    你是有多不喜欢现在的照片!

    [0] 评论
  • 10楼
    2018-04-16 18:56 地球上的裸猿

    按道理说,不是谁评议谁负责么?这事总要有个人负责吧?

    =============

    然后才出现了今年3月30日的奇幻结果——《自然-方法》最终基本是单方面决定,在通讯作者全都不同意的情况下,强行撤稿了这篇论文,也算是打破了学术界的惯例。

    不过这事还没完,学术界还有一个问题没满意,这么稀烂的文章,当初是怎么被《自然-方法》接收的呢?撤稿声明的大概意思就是,这篇文章当初也是有同行评议的,只是那些评议人刚好都不太懂小鼠近交系神马的啦[11]。





    [0] 评论
  • 11楼
    2018-04-17 00:07 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@水白羊 的话:你是有多不喜欢现在的照片!

    表情还是差了那么一丢丢~~

    [0] 评论
  • 12楼
    2018-04-17 04:51 jamaicarum

    这个事确实太难理解了,一般科研人员做一个题目,会对不同的人回答上无数次“你最近在忙什么”,小组会啦学期报告啦上级老板教授平级同事同学下级学生研究员,就没有一个人提出过最最基本的对照组问题么,连本科生做实验都会被看实验室的研一师姐要求提供对照组……

    [0] 评论
  • 13楼
    2018-04-17 13:03 叶迎风

    我只能理解为投资机构的做空行为。

    [2] 评论
  • 14楼
    2018-04-17 15:43 源辉狼
    引用文章内容:妹想到的

    捉个虫,还是故意的?

    [0] 评论
  • 15楼
    2018-04-17 16:11 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@源辉狼 的话:捉个虫,还是故意的?

    你猜~

    [0] 评论
  • 16楼
    2018-04-18 13:03 36Kr派来的

    确实是妹想到

    引用文章内容:名为《CRISPR/Cas9在体编辑后妹想到的基因突变》


    [0] 评论
  • 17楼
    2018-04-19 08:50 一半冰山

    这是不是恶意商业竞争,把张锋他们的公司股价打垮再趁机大量收购股份,最后把这样的朝阳产业收归自己所有。至于Nature Methods,也别把他们想的有多高大上,没准就是编辑收了黑钱。

    [1] 评论
  • 18楼
    2018-04-20 08:34 姜元女
    引用@SL-血冥 的话:大概差不多是德国骨科再下降几个数量级……吧? 反正我觉得窝和窝姐姐应该是没法构成近交系的……

    难道你对你姐姐有什么不成熟的想法?

    [0] 评论
  • 19楼
    2018-04-20 09:21 Karlson

    这么大一个乌龙,说实在的,要让人不做阴谋猜测都很难。同行评议,难道他们不是公开在网站上,而是发给内定的几个所谓的“同行”,然后大家喝着咖啡,抱着小妹,嘻嘻哈哈的签个名就完事儿了?同行,我的理解是世界范围内的同行,不会就编辑部审稿的那几个人的亲戚朋友吧?刊发之前,世界范围的同行竟然没有一人发现问题?

    [0] 评论
  • 20楼
    2018-04-20 18:01 驭龙氏
    引用文章内容:《CRISPR/Cas9在体编辑后妹想到的基因突变》
    对输入法好奇的人路过
    我也想这么水几篇CNS啊,不知道隔壁science的editors是不是睡觉都能笑醒啊。
    楼主师兄或成最大输家。
    其实nature的editor只不过是提前做空了张峰和杜德娜公司的股票,233333


    [0] 评论
  • 21楼
    2018-04-20 18:07 驭龙氏
    引用@Karlson 的话:这么大一个乌龙,说实在的,要让人不做阴谋猜测都很难。同行评议,难道他们不是公开在网站上,而是发给内定的几个所谓的“同行”,然后大家喝着咖啡,抱着小妹,嘻嘻哈哈的签个名就完事儿了?同行,我的理解是世界范...

    嗯,审稿阶段的同行评议就是这样的。

    因为别说直接公开在网站上这样了,就算是只给三四个审稿人保密性的审稿,也有时会出现审稿人自己的成果和该论文撞车,于是直接给发拒信,同时自己的论文抓紧时间赶紧发出来这种情况。更严重的抄袭估计也会有,不过我是没听到案例就是了。

    [0] 评论
  • 22楼
    2018-04-20 18:12 驭龙氏
    引用@Karlson 的话:这么大一个乌龙,说实在的,要让人不做阴谋猜测都很难。同行评议,难道他们不是公开在网站上,而是发给内定的几个所谓的“同行”,然后大家喝着咖啡,抱着小妹,嘻嘻哈哈的签个名就完事儿了?同行,我的理解是世界范...

    哦,当然没你说的这么随便,一般还是要看一遍论文有没有硬伤的,然后提几个问题或者直接拒稿之类的。

    不过也不会说先公开在网站上,让大家一起挑刺儿。毕竟那样保密性太差(当年刚有同行审稿机制出来时爱因斯坦知道自己的论文被正式发表之前居然给别的物理学家看,直接跟编辑怒了),同时一个杂志正式发表的论文都不一定看得过来,所以没任务的话有几个人会认真去看评审阶段的论文(CNS这种巨头还好,2,3分的期刊正式发表的论文都没多少人愿意看,何况审稿阶段的)?

    [0] 评论
  • 23楼
    2018-04-20 23:00 八爷_Lam

    无论如何近亲交配,也无法阻止基因突变,用这种办法说明编辑技术有问题。。。呃。。

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  • 24楼
    2018-04-21 06:29 幽篁孤笙
    引用@鬼谷藏龙 的话:可惜这张图不让用

    其实我最关注的是为啥这张不让用。。。。

    [0] 评论
  • 25楼
    2018-04-21 09:31 Karlson
    引用@驭龙氏 的话:嗯,审稿阶段的同行评议就是这样的。因为别说直接公开在网站上这样了,就算是只给三四个审稿人保密性的审稿,也有时会出现审稿人自己的成果和该论文撞车,于是直接给发拒信,同时自己的论文抓紧时间赶紧发出来这种情...

    所以,我反而觉得公开的“保密性”最好,毕竟已经公开了,那么就不会受到少数几个人的控制,甚至剽窃。公开的日期也是众所周知的,所以即便后续有人要剽窃,或者大段抄袭,即便发表了,也很容易被发现。公开的话,对审稿人的要求也就低了很多。

    当然,如果发稿人不想这么干,也可以先申明嘛。

    [0] 评论
  • 26楼
    2018-04-21 13:20 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@幽篁孤笙 的话:其实我最关注的是为啥这张不让用。。。。

    版权和肖像权问题

    [0] 评论
  • 27楼
    2018-04-23 18:38 驭龙氏
    引用@Karlson 的话:所以,我反而觉得公开的“保密性”最好,毕竟已经公开了,那么就不会受到少数几个人的控制,甚至剽窃。公开的日期也是众所周知的,所以即便后续有人要剽窃,或者大段抄袭,即便发表了,也很容易被发现。公开的话,对...

    实际情况会比较复杂的。

    大的知名期刊可能一周之内就能拿到同行“公投”结果,但是稍微小一点的可能就要拖几个月(当然现在这种模式也经常拖个半年之类的)。如果只是单纯的是否接受发表可能还好,但有时会出现,好比想达到我这个期刊的创新性要求或者想系统论证支持论文主要结论,那么需要5个数据,而现在你投稿的版本只提供了4个或者4.5个。如果按照现在的模式,那么审稿人会提出应该补充第五个证据,或者完善第五个证据。研究者如果不打算转投其他杂志,那么就要花一个月到一年的时间把这剩余的数据补上。

    而如果采取先公开评议后正式发表的模式,那么就基本不能出现这种情况了,一旦出现,那是高风险被人抢发。到时你非正式的公开了4个证据不严谨的得出了XXX的结论,结果在你补最后一个证据的时候,有实力更强的同行抢先正式发表了有完整5个证据证据链论。这样是说不清楚的,你非说对方是抄了你的论文之后多做了一个实验;那对方还说,我们是直接课题设计就意识到要做第五个,结果你们不做第五个就抢发,赖我们?

    所以如果采取先公开评议的模式,我估计会促进投稿者趋向于更保守的选择差一些的期刊,或者倾向于把一篇较为系统的论文拆分成几个较小的论文分别论证几个分论点,最后一篇再把几篇引用一下得出原本要提出的结论。

    前者或许还好,能让学术界相对不那么浮躁;但是很多人会选择后一种,恐怕就只有不利因素了---增加其他同行检索和阅读的困难度,同时拉高平均引用量,引用越来越水。

    [1] 评论
  • 28楼
    2018-04-24 14:36 Karlson
    引用@驭龙氏 的话:实际情况会比较复杂的。大的知名期刊可能一周之内就能拿到同行“公投”结果,但是稍微小一点的可能就要拖几个月(当然现在这种模式也经常拖个半年之类的)。如果只是单纯的是否接受发表可能还好,但有时会出现,好比...

    谢谢,了解了

    [0] 评论
  • 29楼
    2018-04-25 10:37 企鹅骑士队长

    一篇论文通过以现代科研水平看来明显错误的推理过程得出一个错误的结论,这个应该叫论文造假吧。

    一篇文章得出一个可能、或将之类结论,这个文章连论文都称不上了。

    我认为,你可以不知道过程,但是结果是确定的,这可以成为论文。很多生物类、医学类的都是这样。

    你可以不确定结果,但是推理过程是以现有科技水平严谨而正确的,也叫论文。比如研究黑洞的。

    过程和结果都不靠谱的就不能称为论文。

    [0] 评论
  • 30楼
    2019-02-16 11:12 驭龙氏
    引用@Karlson 的话:谢谢,了解了

    最近发现还可以这么玩儿:先把论文发表在预印版(preprint)网站如bioRxiv上,然后这种预印版论文也可以被正常引用,然后愿意的话就慢慢找期刊正式发表。这操作神了……(预印版网站本来是为了已经被正式接收但排期要过一段时间才能正式见刊的文章用的)

    估计很多分不是特别高的期刊应该都会欢迎这种已经自带一定引用量的论文吧。(不过缺点是预印版阶段应该是相当于没有同行评议的;另外功利角度不适合国内评东西时用)

    [0] 评论

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