人体的大部分器官都不断有细胞衰亡也不断有新细胞出现，大脑是否也是这样呢？
对于大脑神经元是否会更新的问题，人们的认识在过去一个多世纪里几经逆转。整个20世纪，主流观点都认为神经元在人出生以后是不会更新的，脑细胞是死一个少一个。但是近20年来，越来越多的实验表明，动物和人类大脑的神经元可以再生，而且这一能力可能可以持续一辈子。
“脑细胞死一个少一个”的观点曾经统治20世纪。图片来源：123rf.com.cn正版图片库
而最近的两项新研究对这个问题的看法则互相矛盾：先是《自然》（Nature）期刊的一项研究称新生的神经元在成年人中极其罕见，甚至根本不存在；几乎同时，《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell) 的一项研究却称，新生的神经元在从青少年到老年的整个成年阶段都存在。
谁对谁错？
很遗憾，由于研究手段本身的局限，我们暂时还无法确定哪项研究的结果更接近真相。
新的实验方法，让人们看到新生神经元
最早开始研究大脑时，人们发现，在显微镜下是看不到成年人大脑中处于分裂相的神经元细胞的，因此很长一段时间都以为神经元不会新生。
然而，近二三十年出现了一些新的实验技术，可以应用放射性元素和核苷酸类似物标记处于分裂相的细胞，人们由此在许多成年动物中都发现了新生神经元的证据，而且这些新生的神经元似乎主要局限在海马。
海马是大脑颞叶内的一个部位，主要职责是学习和记忆，对调节情感也有重要作用。研究发现，成年小鼠的海马有相当数量的神经元母细胞，虽然它们一般情况下什么也不做，但是具有分裂能力。在适当的时候，这些神经元母细胞可以分裂成子细胞，而子细胞又可以分化成神经元。这样，大脑就可以不断产生新的神经元。
这一发现让学界非常兴奋，因为如果海马神经元可以再生，那意味着许多和海马衰减相关的疾病都有可能被治愈，比如阿尔茨海默病和抑郁症。
如果成年人的海马中有新生神经元，那么阿尔茨海默病就多了很多潜在的治疗手段。图片来源：电影《依然爱丽丝》
随后，成人大脑存在新生神经元的证据也开始得到报道。首先是美国和瑞典两国的科学家在1998年用核苷酸类似物标记的方法，在成人的海马中发现了幼稚神经元；随后，瑞典研究者在2006年用碳14追踪的方法计算出成人的海马每天可以产生700个神经元；2010年，德国科学家也用抗体标记的方法发现了成人海马中的新生神经元。
这样，成年人大脑可以产生新生神经元的说法逐渐得到了科学界的认可，甚至被写进了教科书。然而，仍有很多研究者对这一说法持怀疑态度，他们认为，目前的实验结果主要来自于啮齿类动物，人类的实验还不足以得出定论。
方法一样，结果却相反
最近《自然》和《细胞·干细胞》发表的两项关于新生神经元的研究，分别来自美国加州大学旧金山分校的索雷尔斯（S. F. Sorrells）团队和美国哥伦比亚大学的博尔德里尼（M. Boldrini）团队，两项研究都采用了人的尸体大脑标本做为研究对象，并对不同成熟阶段的神经元进行免疫荧光染色。
简单说，这个实验方法是利用抗原和抗体会结合的原理，将已知的抗原或抗体标记上示踪的荧光素，再用它们去标记细胞上相应的抗体或抗原，然后通过荧光显微镜观察，发现目标细胞。
两个研究团队都采用了DCX和PSA-NCAM来标记幼稚神经元。DCX的中文名称是双皮质素，这种蛋白质在处于分裂相的神经元和早期的分裂后子神经元中会表达；PSA-NCAM是多聚唾液酸-神经元黏附分子，是神经细胞发育过程中的重要分子。
索雷尔斯团队研究了59个生前健康个体的尸体大脑标本，年龄跨度较大，有孕14周的胎儿，也有77岁的老年人。研究者在胎儿和婴儿的大脑中发现了大量的神经元母细胞和新生的神经元，然而这些细胞的数量从一岁之后开始急剧减少，能观察到神经发生的最大个体是13岁，所有成年个体的脑标本中没有一例观察到新生的神经元。
博尔德里尼团队的研究样本是28个生前健康个体的尸体大脑标本，年龄在14岁到79岁之间。他们发现，随着年龄的增长，海马里神经元母细胞的数量是越来越少的，然而这些母细胞分化成的神经元却没有随年龄减少。研究样本中，即使是老年人，死亡时海马仍然有数以千计的新生神经元。不过，这些新生神经元建立的神经连接数量比原有的神经元少很多，因此研究者推断，它们的功能可能有所欠缺。
为什么两个研究使用了类似的方法，却得出了截然相反的结果呢？是索雷尔斯团队看得不仔细，还是博尔德里尼的研究出现了假阳性？
答案是，都有可能。
真相究竟如何？只能等待进一步研究
由于两项研究都采用了免疫荧光标记的方法，这些免疫标记物的稳定性和标本的处理方法就格外重要。
之前的研究发现，DCX的表达并不是恒定的。比如，蝙蝠在被捕捉30分钟之后，DCX的表达会消失，这可能与应激有关。索雷尔斯团队的研究中，处理脑标本的时间窗是个体死亡后的48小时之内，而博尔德里尼团队的时间窗是26小时。处理时间窗过长导致DCX消减，有可能是索雷尔斯团队阴性结果的原因。
另一方面，这些免疫标记物也有可能会标记神经元母细胞以外的其他细胞，比如，有些研究者认为神经胶质细胞也可以表达DCX。这样，博尔德里尼团队标记的就有可能根本不是幼稚的神经元。
比较两项研究，索雷尔斯团队有一大优势：他们研究了神经发生最活跃的胎儿、婴儿和儿童大脑标本，为成年大脑标本提供了基线的对比。
我们对大脑的了解远称不上足够。图片来源：geralt/pixabay
在发现成年人大脑可能存在新生神经元的过去20年里，已经有很多科学家迫不及待地把这一发现应用到疾病治疗中，有些研究希望通过有氧训练或者认知训练刺激神经元的新生来预防阿尔茨海默病，有些研究希望通过药物来刺激神经元生成从而改善抑郁症状，还有一些研究希望通过新生神经元修补神经损伤。
但是，如果索雷尔斯团队的研究结果反映了真实情况，即神经元新生在成年人中几乎不存在，那这些治疗方法是不是都会落空了呢？
即便大家都愿意相信成年人的脑细胞可以不断更新，但很遗憾，目前的科学证据似乎还不能证明这一点。
在人类中研究神经元新生还存在一些方法学上的挑战，毕竟很多可以用于小鼠的操作不可能在人身上进行。此外，即使成年人的大脑可以产生新的神经元，其行使的具体功能也还需要进一步研究。希望更多新的神经科学实验方法的突破，能让科学家早日解开这个谜团。（编辑：odette）
参考文献
- S. F. Sorrells, M. F. Paredes, A. Cebrian-Silla, K. Sandoval, D. Qi, K. W. Kelley, D. James, S. Mayer, J. Chang, K. I. Auguste, E. F. Chang, A. J. Gutierrez, A. R. Kriegstein, G. W. Mathern, M. C. Oldham, E. J. Huang, J. M. Garcia-Verdugo, Z. Yang, A. Alvarez-Buylla, Human hippocampal neurogenesis drops sharply in children to undetectable levels in adults. Nature 555, 377–381 (2018).
- M. Boldrini, C. A. Fulmore, A. N. Tartt, L. R. Simeon, I. Pavlova, V. Poposka, G. B. Rosoklija, A. Stankov, V. Arango, A. J. Dwork, R. Hen, J. J. Mann, Human hippocampal neurogenesis persists throughout aging. Cell Stem Cell 22, 589–599.e5 (2018).