医学

为了给大脑运药,科学家们竟从狂犬病毒那里“取经”?

鬼谷藏龙 发表于  2018-06-26 16:58

提到狂犬病,很多人都会立刻回想起小时候被村头恶犬支配的恐惧,如果不小心被咬伤,都会第一时间冲向医院打狂犬疫苗。这样的恐惧也不无道理,毕竟狂犬病的致死率一直居高不下:一旦被病犬咬伤,不加以处理的话就会有一定概率发病。

进入人体的狂犬病毒会精确地找到神经细胞,顺着神经纤维一路“爬”到脑部进行大量增殖。不消几个月,人就会出现各种并发症,最终丧失心智在狂乱中死去(可以说只要发病基本就无力回天了)。

被病犬/疑似病犬咬伤一定要及时处理!正版素材平台:图虫创意

通过研究,科学家们关注到,狂犬病毒在感染过程中偏爱对神经细胞下毒手,有很强的特异性。而人体内的细胞如恒河沙数,狂犬病毒是如何做到精准排查神经细胞并“定点打击”的呢?

原来,狂犬病毒表面含有一系列识别蛋白,其中一种叫做狂犬病毒糖蛋白29”,简称为RVG29。就是这种“开了挂”的蛋白,不但可以确保狂犬病毒精确地进入神经细胞内部,还能帮助狂犬病毒突破血脑屏障抵达脑部!

狂犬病毒运作示意图,狂犬病毒通过表面糖蛋白与神经细胞表面的乙酰胆碱受体结合,从而向细胞内释放自己的DNA,并在神经细胞中“生产”大量新的狂犬病毒。作图:鬼谷藏龙。

这个蛋白对于狂犬病毒来说就好比“开启人脑的金钥匙”,那么,反过来想,这把神奇的“钥匙”能不能被人类所用,治疗神经疾病呢?

给大脑送快递

最近,来自中国科学院等三个机构的研究者们,就从狂犬病的致病机制中得到灵感,发明了一种可以把药物精确传送到大脑中的纳米颗粒。

他们的设计简单来说就像是送快递

要送快递,首先得先把东西包裹起来。狂犬病毒本身毒性太大肯定不能直接拿来用,研究人员将目光转向纳米技术。他们利用一种双重乳化技术制作出了一种空心的纳米颗粒,可以将药物包裹在其中。而且这些纳米颗粒被设计成一种在细胞外面非常稳定,只有进入细胞内部才会释放出内在药物的形式。

有了“快递包裹”,就该准备发货了!于是,研究者们接下来利用一些化学手段把RVG29“安装”到他们设计的纳米颗粒表面,这就相当于是给快递包裹上写好了送货地址(脑神经系统总部),这快递就能送出去了。

纳米颗粒的示意图,图片来源:参考文献[1],略有改动。 

所谓大胆假设,小心求证。为了测试这样的纳米颗粒是否真能精确靶向神经细胞,研究人员们先在这种纳米颗粒当中包入特殊的荧光染料,然后在体外模拟了人体的血脑屏障,看看这些纳米颗粒能否突破人造血脑屏障,将荧光染料送到体外培养的神经细胞当中。

结果证实,带有RVG29的纳米颗粒真就很轻松地就让那些被隔离在人造血脑屏障之中的神经细胞发出了强烈的荧光。

图为体外模拟结果,直接加染料几乎无法透过血脑屏障(第一列,对照组),而一般的纳米颗粒(第二列)效果远远不如带有RVG29的纳米颗粒(第三列)的穿透效果好,而如果再加入游离的RVG29蛋白,那么这些游离RVG29会和纳米颗粒竞争对应的细胞受体,所以导致纳米颗粒穿透血脑屏障能力下降。图片来源:参考文献[1]

不过体外模拟毕竟和真实的生物体内环境不太一样,于是他们又把包含荧光染料的纳米颗粒注射进了小鼠体内,结果带有RVG29的纳米颗粒相比于一般的纳米颗粒可以让染料进入小鼠脑子的效率提升三倍左右。

帕金森病小鼠的治疗试验

有了这些前期试验,科学家们就有底气“动真格”了!这一回,他们选择了帕金森病作为测试的对象。

帕金森病是最常见神经退行性疾病之一,它的发病是由于大脑黑质中的多巴胺能神经元大量死亡导致的。有人发现,这些神经元死亡之前会出现一种铁离子浓度异常升高的现象,如果设法控制住这些神经元当中的铁离子浓度,就能有效避免它们的死亡。

在达沃斯世界经济论坛上的64岁的穆罕默德·阿里。阿里从38岁起即有帕金森病的症状,直至其逝世。图片来源:wikipedia

因此,帕金森的疗法中就有一类是依靠降低病人脑部的铁离子浓度来实现的。医生会利用类似“去铁胺”(deferoxamine)等螯合剂,这些物质能像“吸铁石”一样吸走细胞里的铁离子。但是这种疗法有很大副作用——虽说铁离子对神经元来说是个祸害,但对于人体其它组织细胞又不可或缺。

如果直接把去铁胺注入人体,就会横扫路遇的一切铁离子,把人全身上下都吸个遍。而与此同时,因为“血脑屏障”的存在,真正能进入脑部的去铁胺少之又少。因此以往的使用去铁胺的疗法通常弊大于利。

而这项研究就把去铁胺包裹在了纳米颗粒当中,并用于对药物诱导的帕金森病小鼠进行治疗试验。结果表明,经过治疗的小鼠无论是帕金森病的外在症状还是一些体内的生理指标都有了非常明显的提升。虽然仍和健康小鼠还有些许差距,不过生活状况可以说是有了明显的改善。

当然必须要说明的是,这种技术距离真正上临床治疗帕金森病或是其它中枢神经系统疾病可能还需要时间,但此项研究无疑是推出了一种新的纳米技术。

如果说新疗法的出现是一条漫漫长征,这种技术还只能说是迈出了前途未卜的第一步。无论怎样,对于艰辛的药物研发之路来说,多一个新的方向也总归不是坏事。(编辑:小柒)

参考文献:

  1. Targeted Brain Delivery of Rabies Virus Glycoprotein29-Modified Deferoxamine-Loaded Nanoparticles Reverses Functional Deficits inParkinsonian Mice. Linhao You, Jing Wang, TianqingLiu, Yinlong Zhang, Xuexiang Han, Ting Wang, ShanshanGuo, Tianyu Dong, Junchao Xu, Gregory J. Anderson, QiangLiu, Yan-Zhong Chang, Xin Lou, and Guangjun Nie. ACS Nano 2018 12 (5),4123-4139. DOI: 10.1021/acsnano.7b08172

热门评论

  • 2018-06-26 20:45 毛骡 金属材料学博士
    引用@Karlson 的话:这个就是个包裹,至于里面包的是什么东西,就不知道了。其实我想,也许冬虫夏草这样的真菌(僵尸蚂蚁),也能识别并攻击神经细胞吧。

    能攻击神经细胞的玩意挺多的。神经毒素就是作用在神经细胞上的。狂犬病主要是能沿着神经传播,所以他们研究它为啥会这样。但是我们的药物又不会在神经细胞内繁殖,所以我对这个研究的应用深表怀疑。

    [6] 评论
  • 2018-06-26 17:43 天降龙虾
    引用@在雨夜 的话:感觉新技术有下文的太少

    只是你不知道。。。。你知道的都是人家想让你知道的,等人家有了下文开始创造利润赚钱的时候,也就不需要你知道了。。。。比如这技术,若干年后,等咱们得了老年痴呆,开始吃用这技术造的药的时候,咱们只管掏钱就行了,并不需要知道那药里所用到的,就是咱现在看到的这种技术。。。。。。当然,咱那时要还能有想起现在看的这篇文章的脑力的话,可能说明咱还不需要吃药呢。。。

    [4] 评论

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全部评论(29)
  • 1楼
    2018-06-26 17:18 天降龙虾

    这技术能用在开发T病毒上吧??

    [1] 评论
  • 2楼
    2018-06-26 17:19 在雨夜

    感觉新技术有下文的太少

    [0] 评论
  • 3楼
    2018-06-26 17:43 天降龙虾
    引用@在雨夜 的话:感觉新技术有下文的太少

    只是你不知道。。。。你知道的都是人家想让你知道的,等人家有了下文开始创造利润赚钱的时候,也就不需要你知道了。。。。比如这技术,若干年后,等咱们得了老年痴呆,开始吃用这技术造的药的时候,咱们只管掏钱就行了,并不需要知道那药里所用到的,就是咱现在看到的这种技术。。。。。。当然,咱那时要还能有想起现在看的这篇文章的脑力的话,可能说明咱还不需要吃药呢。。。

    [4] 评论
  • 4楼
    2018-06-26 17:46 天降龙虾

    果壳的敏感词检测系统出错了啊。。。你不让出现“zhi度”也就算了,连“zhi造”和“zhi作”都不让出现是几个意思??????

    [0] 评论
  • 5楼
    2018-06-26 17:47 毛骡 金属材料学博士
    引用@天降龙虾 的话:果壳的敏感词检测系统出错了啊。。。你不让出现“zhi度”也就算了,连“zhi造”和“zhi作”都不让出现是几个意思??????

    别说了,我到现在不知道我的话哪里出问题了……这篇文章我不评论了。

    [0] 评论
  • 6楼
    2018-06-26 17:51 Karlson
    引用@天降龙虾 的话:这技术能用在开发T病毒上吧??

    这个就是个包裹,至于里面包的是什么东西,就不知道了。

    其实我想,也许冬虫夏草这样的真菌(僵尸蚂蚁),也能识别并攻击神经细胞吧。

    [0] 评论
  • 7楼
    2018-06-26 18:14 天降龙虾
    引用@毛骡 的话:别说了,我到现在不知道我的话哪里出问题了……这篇文章我不评论了。

    为你的评论默哀一分钟。。。。。

    [0] 评论
  • 8楼
    2018-06-26 18:17 天降龙虾
    引用@Karlson 的话:这个就是个包裹,至于里面包的是什么东西,就不知道了。其实我想,也许冬虫夏草这样的真菌(僵尸蚂蚁),也能识别并攻击神经细胞吧。

    别包个微型诈蛋就好。。。。

    [0] 评论
  • 9楼
    2018-06-26 20:38 毛骡 金属材料学博士
    引用@天降龙虾 的话:为你的评论默哀一分钟。。。。。

    其实我就想吐槽一下,神经细胞靶向的药物并不是一定会直通大脑。另外,血脑屏障对纳米药物形同虚设。

    [0] 评论
  • 10楼
    2018-06-26 20:45 毛骡 金属材料学博士
    引用@Karlson 的话:这个就是个包裹,至于里面包的是什么东西,就不知道了。其实我想,也许冬虫夏草这样的真菌(僵尸蚂蚁),也能识别并攻击神经细胞吧。

    能攻击神经细胞的玩意挺多的。神经毒素就是作用在神经细胞上的。狂犬病主要是能沿着神经传播,所以他们研究它为啥会这样。但是我们的药物又不会在神经细胞内繁殖,所以我对这个研究的应用深表怀疑。

    [6] 评论
  • 11楼
    2018-06-27 10:13 Karlson
    引用@毛骡 的话:其实我就想吐槽一下,神经细胞靶向的药物并不是一定会直通大脑。另外,血脑屏障对纳米药物形同虚设。

    确实,血脑屏障对纳米药物没意义。这个研究,我觉得可能就是做个靶向药物而已。

    [0] 评论
  • 12楼
    2018-06-27 11:46 天降龙虾
    引用@毛骡 的话:其实我就想吐槽一下,神经细胞靶向的药物并不是一定会直通大脑。另外,血脑屏障对纳米药物形同虚设。

    对哦,神经细胞是遍布全身的。。。。

    [0] 评论
  • 13楼
    2018-06-27 12:55 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@毛骡 的话:能攻击神经细胞的玩意挺多的。神经毒素就是作用在神经细胞上的。狂犬病主要是能沿着神经传播,所以他们研究它为啥会这样。但是我们的药物又不会在神经细胞内繁殖,所以我对这个研究的应用深表怀疑。

    其实吧,这篇文章主要就是秀技术(自带外源性蛋白的纳米颗粒),临床的意义真的没啥……

    [0] 评论
  • 14楼
    2018-06-27 14:51 毛骡 金属材料学博士
    引用@鬼谷藏龙 的话:其实吧,这篇文章主要就是秀技术(自带外源性蛋白的纳米颗粒),临床的意义真的没啥……

    临床用也不是不可以,设法在头上或者附近投药就效果应该能不错。不过这东西确实如你所说,主要贡献应该是在纳米颗粒上挂了蛋白。

    [0] 评论
  • 15楼
    2018-06-27 18:52 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@毛骡 的话:临床用也不是不可以,设法在头上或者附近投药就效果应该能不错。不过这东西确实如你所说,主要贡献应该是在纳米颗粒上挂了蛋白。

    文中的治疗实验非常粗糙,远远达不到医学研究的标准。你说的给药方式啥的其实还需要别的实验来测试的。

    [0] 评论
  • 16楼
    2018-06-27 19:40 在雨夜

    按照反转帮的观点,这技术比转基因更可怕吧?以及这些年的很多医学上的成果。。。。。。

    [0] 评论
  • 17楼
    2018-06-28 09:34 毛骡 金属材料学博士
    引用@鬼谷藏龙 的话:文中的治疗实验非常粗糙,远远达不到医学研究的标准。你说的给药方式啥的其实还需要别的实验来测试的。

    我只是考虑了一下要用的话,该怎么用。这种靶向药物应用到临床的路子不是一般的长。

    [0] 评论
  • 18楼
    2018-06-28 20:14 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@毛骡 的话:我只是考虑了一下要用的话,该怎么用。这种靶向药物应用到临床的路子不是一般的长。

    我也不知道最终会怎么用,给的data不够来判断。

    [0] 评论
  • 19楼
    2018-07-01 05:58 关关99

    s

    [0] 评论
  • 20楼
    2018-07-04 11:05 拼音佳佳2

    能否解释一下为何不能"一针扎进去"?

    我能理解的就是,扎手背,静脉滴注,那么药物无法到达大脑.那如果不是扎手背呢?

    [0] 评论
  • 21楼
    2018-07-04 16:19 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@拼音佳佳2 的话:能否解释一下为何不能"一针扎进去"?我能理解的就是,扎手背,静脉滴注,那么药物无法到达大脑.那如果不是扎手背呢?

    确实有直接进中枢的打法,脊髓硬鞘膜内注射,不过这个风险比较大而且相当痛苦,一般来说是尽量回避的。

    [0] 评论
  • 22楼
    2018-07-05 08:35 拼音佳佳2
    引用@鬼谷藏龙 的话:确实有直接进中枢的打法,脊髓硬鞘膜内注射,不过这个风险比较大而且相当痛苦,一般来说是尽量回避的。

    嗯,明白了,就是在研究替geng代gui的技术


    [0] 评论
  • 23楼
    2018-07-11 15:30 龙灵子
    引用@毛骡 的话:能攻击神经细胞的玩意挺多的。神经毒素就是作用在神经细胞上的。狂犬病主要是能沿着神经传播,所以他们研究它为啥会这样。但是我们的药物又不会在神经细胞内繁殖,所以我对这个研究的应用深表怀疑。

    我有个馊主意,就是不知道可不可行:设计一种能产生去铁胺的酶,再逆向工程设计出相应的RNA,再用类似基因编辑的技术敲掉狂犬病毒的致病RNA并替上去铁胺RNA让狂犬病病毒去清剿铁离子?











    把病人治死了我可不负责(滑稽)

    [0] 评论
  • 24楼
    2018-07-11 15:34 龙灵子
    引用@鬼谷藏龙 的话:确实有直接进中枢的打法,脊髓硬鞘膜内注射,不过这个风险比较大而且相当痛苦,一般来说是尽量回避的。

    大佬大佬,你看我23楼的那个想法有没有潜在的临床价值?

    [0] 评论
  • 25楼
    2018-07-12 15:58 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@龙灵子 的话:大佬大佬,你看我23楼的那个想法有没有潜在的临床价值?

    唔,其实你这个思路在基因治疗领域还是挺常见的。不过你这个方案存在两点问题:

    一个是目前还没有“根据化学反应设计酶”这种技术,当然,自然界也许存在天然的可以合成去铁胺或者类似物的酶,这个就有待发掘了。

    还有一个是狂犬病毒即便是经过“灭毒”处理依然有很强的毒性,这种毒性来源于狂犬病毒本身的成分,因此狂犬病毒本身并不是很理想的药物载体,其实这也是很多其它病毒载体的问题。也正是因为这个原因科学家才需要设计纳米颗粒来给药,不过现有的所有纳米颗粒,递送效率都远远达不到临床需求。

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  • 26楼
    2018-07-14 17:37 夭天方
    引用@天降龙虾 的话:这技术能用在开发T病毒上吧??

    66666

    [0] 评论
  • 27楼
    2018-07-17 08:57 龙灵子
    引用@鬼谷藏龙 的话:唔,其实你这个思路在基因治疗领域还是挺常见的。不过你这个方案存在两点问题:一个是目前还没有“根据化学反应设计酶”这种技术,当然,自然界也许存在天然的可以合成去铁胺或者类似物的酶,这个就有待发掘了。还有...

    欧,也就是说,这个想法由于科技树不够和病毒本身特性没多大价值咯?

    那如果设计一种无致病性的类似病毒的玩意是不是大有前途?

    没了糖蛋白,狂犬病病毒还有其他能致病的物质吗?

    [0] 评论
  • 28楼
    2018-07-17 12:42 鬼谷藏龙 神经科学博士生
    引用@龙灵子 的话:欧,也就是说,这个想法由于科技树不够和病毒本身特性没多大价值咯?那如果设计一种无致病性的类似病毒的玩意是不是大有前途?没了糖蛋白,狂犬病病毒还有其他能致病的物质吗?

    无致病性的类似病毒的玩意 那就是纳米颗粒啊

    没了糖蛋白,狂犬病病毒还有其他能致病的物质吗?介导病毒被细胞内吞的那些蛋白大多都有毒性。

    [0] 评论
  • 29楼
    2018-07-29 22:21 龙灵子
    引用@鬼谷藏龙 的话:无致病性的类似病毒的玩意 那就是纳米颗粒啊没了糖蛋白,狂犬病病毒还有其他能致病的物质吗?介导病毒被细胞内吞的那些蛋白大多都有毒性。

    啊,是我无知啊

    [0] 评论

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