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2018年10月3日下午17点45分，诺贝尔化学奖如约揭晓，该奖项由三名科学家共同获得。

今年的诺贝尔化学奖一半颁给弗兰西斯·阿诺德（Frances H. Arnold）女士，奖励她实现了酶的定向演化；另一半由乔治·史密斯（George P. Smith）和格里高利·温特（Sir Gregory P. Winter）共享，奖励他们实现了多肽和抗体的噬菌体呈现技术。

 

 

这三位科学家为何会获得诺奖？他们的研究成果对科学和人类的有哪些重要意义？我们邀请了3位科学家，请他们谈了谈自己的看法：

从蒸汽时代开始，人类总是希望能理性设计出一些分子。比如现在化学分子我们就能设计得很好，但实际上生物分子和生物体系是比较复杂的。1990年以前，人类一直想理性设计蛋白质，但一直不太成功。

Arnold教授的巨大原创性贡献在于，坦率承认人类到目前为止还没有很好的办法理性设计生物分子如蛋白质，应该转而学习自然进化，在实验室中模拟自然界的自然进化，通过随机突变、随机杂交，再加以适当规模的筛选或者选择，来进化出新的生物分子。这对于生物化学界来说，是一种哲学（Philosophy）和方法学的巨大贡献。Arnold教授也是美国非常少的科学院、工程院和医学院三院院士之一。

 

酶定向进化的基本原理。经过几个定向进化的周期后，一种酶的效力可能会提高几千倍。

 

Arnold这种哲学和方法学上的突破可以应用到多个领域。例如，工业上可以进化出一些有用的酶，用来绿色制造。全球最大的工业酶企业诺维信公司所开发和生产的多种工业酶，就是利用了这种方法。这种方法同样可应用到生物医药领域。

今年三位诺贝尔化学奖获得者共同的特点就是在试管中模拟自然进化。Arnold教授更多是关于酶的进化，而噬菌体展示更多着力于抗体。

 

 

 

今年的诺贝尔化学奖偏重于技术，特别是蛋白质工程和合成生物学。在制药领域中，蛋白质类的生物制剂已经成为了当前药品的一个主要来源。在世界上销量前几位的药品中，蛋白质抗体类药物占据了相当大的部分，比如今天已被多次提到的阿达木单抗（修美乐），就是利用噬菌体呈现技术发展的抗炎药物，2015年以来在世界上的销量一直排名第一。

 

利用噬菌体呈现技术发展的抗炎药物阿达木单抗（修美乐）。

 

我觉得今年的诺贝尔奖无论是生理学和医学奖还是化学奖，都凸显了诺奖委员会不但对基础研究，更对技术转化的重视。前两天颁发的免疫疗法的诺贝尔生理及医学奖，也正是由于目前PD-1/PD-L1在癌症治疗过程中展示的极佳疗效，而由噬菌体展示而来的修美乐是近几年市场上销量最高的药物。这些科学突破其实已经和我们的日常生活息息相关了。

今年诺贝尔化学奖一半颁给了“多肽和抗体的噬菌体呈现”这项技术，这项技术是通过在噬菌体中展示不同的多肽或者蛋白质的片段，可以大量高效地对蛋白质进行优化，最终找到拥有具体生物学功能的蛋白质，极大地提高了蛋白质工程的效率，在生物技术、疾病治疗应用上面得到了广泛地应用。

 

噬菌体展示——George Smith新发明这种方法，被用于发现已知蛋白质的未知基因。

 

另外一半诺贝尔化学奖的弗兰西斯·阿诺德也是今年又一位女性获奖者，她是加州理工大学化学和生物工程教授。我在各种学术活动中和她有过多次接触，我觉得她是一个非常值得敬佩女性科学家。

在工程领域，大家对女性工程师还是有一定的偏见。而弗兰西斯从年轻时代就是学界的“黄金女孩”，年纪轻轻入选了美国工程院、科学院、和医学院。她曾罹患乳腺癌，是一名癌症幸存者，面对各种挑战，非常坚强。

 

弗兰西斯·阿诺德。

 

弗兰西斯·阿诺德发展了酶的定向演化，利用这种技术可以在体外随机地对蛋白质进行突变并完成后续的筛选，这就好像是加速了自然界的生物演化一样，可以得到大量新型的具有生物学功能的蛋白质，也是当前合成生物学的一个主要的热点。

我们可以能得到在自然界中其实并不存在的蛋白质，这些蛋白质有着新颖的生物学功能，有可能极大的扩展生物机体可以利用的材料。人们通过这些技术可以达到在自然界生物演化系统里面达不到的功能和高度，这也是人类智慧和改造自然的集中体现。

 

 

可应用的抗体主要分为两类，即多克隆抗体和单克隆抗体。由于单克隆抗体只有一种抗体，成分简单，且靶向点明确，所以它不仅具有很大的科学研究价值，在靶点药物治疗方面也具有很大的应用场景。也正因如此，单克隆抗体的筛选非常重要。

单克隆抗体的筛选主要可以分为两类，一类是目的抗原明确的，通过纯化抗原，免疫动物后筛选；另一类是de novo的筛选，也即原生的筛选，是不知道具体抗原或者靶点，直接从病人或多抗原或病原免疫的个体中进行筛选。

目前筛选单克隆抗体的主流方法有三种，一种是细胞为基础（cell-based）的，即杂交瘤技术等，筛选了无数的单克隆抗体用于科研与治疗，是单克隆抗体的基石，已于84年获得诺贝尔生理医学奖。

第二种就是噬菌体抗体展示技术，即今天分享了诺贝尔化学奖的技术，它可以通过建立抗体库的方法，更高通量进行单克隆抗体的筛选鉴定，具有巨大的潜能，尤其与合成生物学结合之后，可以达到一个极大的库，在单克隆抗体的筛选方面具有极大的优势。

 

用噬菌体展示抗体定向进化的原理。这种方法被用于生产新的药物。

 

第三种是基于二代测序的，也即抗体库测序方法。这种技术随着测序技术的进步也越来越完善，与另外两种方法相比，在de novo筛选方面具有得天独厚的优势。但是还在发展之中，前景看好。

现在已有的单克隆抗体药物中，已经有近十种上市的药物是通过噬菌体展示技术筛选出来的。这种技术非常方便，无论是成本还是制备时间上，都比杂交瘤技术要有优势。当然噬菌体展示技术也有其劣势，利用它筛选得到的抗体如果要改造成药物，需要在体内进行进一步验证，并且可能需要较多的工程化改造。

噬菌体展示技术与杂交瘤技术，以及发展之中的抗体库测序技术共同组成了单克隆抗体药物研发的阵营，有着极大的实用价值，在未来也将发挥出更大的作用。（采访：吴欧、婉珺 编辑：婉珺、麦芽杨）