上海交大突破镍催化肟的不对称氢化难题，高效合成了手性羟胺类化合物

在生物的生理活动过程中，羟胺尤其是手性羟胺及其衍生物扮演着重要作用，同时它们也是药物及生物活性化合物的重要构筑单元（图1a）。

手性羟胺因合成极其困难一直备受关注。过渡金属催化不对称氢化反应，因其具有原子经济性高和催化效果优异的特点，被广泛应用于各种手性分子的合成中。

然而，通过肟（C=N-OH）的不对称催化氢化制备手性羟胺（C-N-OH），一直是不对称氢化反应中悬而未决的挑战。其主要难点在于肟分子的C=N双键反应活性较低，过渡金属催化剂较难实现这类双键的氢化还原。以及肟和羟胺分子中的氮氧原子上的孤对电子之间存在较强的排斥作用，使得它们的N-O键容易发生断裂，进而导致在氢化反应中直接生成手性胺类化合物（图1b）。

上海交通大学化学化工学院张万斌教授课题组，致力于过渡金属催化的不对称氢化研究。近来，基于弱相互作用机制，他们实现了丰产金属镍催化肟的不对称氢化反应，高效合成了手性羟胺类化合物，并提出了合理的催化循环机理。研究成果发表在Nature Chemistry上（图1c）。而在此之前，以相对稳定的肟醚为底物进行氢化还原生成非手性和手性羟胺醚产物的报道只有两例。

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图1 含有N−O骨架代表性化合物以及肟的氢化

得到最优反应条件后，再对该反应的底物范围进行了考察，如图2显示，无论是芳基上取代基位置变化，还是取代基的给电子和吸电子类型变化，甚至是取代基数目变化，所有这些底物均能给出优秀的对映选择性（2a-v）。同时，改变芳基为萘基，或者改变甲基为其他烷基，以及双烷基取代的底物也能保持高对映选择性（2w-ab）。值得注意的是，对于含有Z/E-构型混合的底物，该反应也能给出良好的结果（2a, 2ac-ae）。研究人员进一步考察了肟醚类底物的适应性，其反应也表现优秀（2af-aw）。

图2 底物范围

除此之外，肟醚类底物1av在优化的条件下可以实现转化数（S/C）为1000的克级规模反应。最后，作者对得到的部分手性羟胺化合物进行了衍生化，如：所得产物2av可以用来合成环磺酰胺或者环磷酰胺类化合物（图3）。

图3 催化效率及应用研究

研究人员还通过DFT计算来探索反应机理。考虑到底物在反应中存在Z/E构型互变现象，研究人员首先计算了Z-1a和E-1a两种构型分别与催化剂接近过程中的四种途径的能量变化。结果表明E-1a的两个途径的能量要明显低于Z-1a的（图4a）。这个结论也可以从分析两种构型的结构中初步得出，在E-1a中，其苯环可以与催化剂之间形成π相互作用而降低能量，而在Z-1a中，由于苯环与羟基发生分子内OH…π作用导致其不能参与“催化剂-底物”分子间的π相互作用（图4b）。

图4 四种途径的能量变化

为了探索该反应的整个催化循环过程，尤其是氢转移过程中的对映选择性，研究人员进一步计算了E-1a的两个途径中的中间体能量变化（图5）。反应从镍氢物种7开始，通过分子间的π相互作用形成中间体8，然后经过过渡态TS1形成氢转移中间体9，随后结合一分子氢气形成10，并在催化剂作用下经过TS2异裂H-H键形成中间体11。中间体11并不能直接解离出产物和催化剂，而是在结合一分子乙酸形成中间体12，然后断裂Ni-N键形成中间体13，并进一步解离出产物和镍氢物种完成整个循环过程。可以看出，在过渡态TS1和TS2中，催化剂与底物之间形成了以CH‧‧‧HC和CH‧‧‧π为主的许多弱相互作用，其中在TS1(S)中，催化剂与底物之间产生的弱相互作用的数量要明显多于TS1(R)，这使得它们之间的能量差值达到6.3 kcal/mol，足以说明反应更倾向于S路径。

图5 催化循环机理及重要过渡态结构

Li, B., Chen, J., Liu, D. et al. Nickel-catalysed asymmetric hydrogenation of oximes. Nat. Chem. (2022). https://doi.org/10.1038/s41557-022-00971-8

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