烟瘾太大？尼古丁成瘾背后的神经机制也许能帮上你

如果你还记得你第一次抽烟的感觉，你一定知道尼古丁有多么让人恶心。然而，对许多人来说，摄入尼古丁的带来的快感都超过了过量摄入的负面影响。

加州大学伯克利分校（UCB）的细胞生物学副教授Stephan Lammel、博士Christine Liu、研究生Amanda Tose和他们的同事在《神经元》（Neuron）上发表的论文中，描述了负责处理尼古丁负面影响的部分大脑网络，这一研究有助于进一步研究干预措施，放大厌恶反应，以帮助人们戒烟。

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“数十年的研究都集中在了解尼古丁奖励如何导致药物成瘾，以及潜在的大脑回路是什么。相比之下，调节尼古丁厌恶作用的大脑回路在很大程度上没有得到研究。”Lammel表示。

“我们发现，高剂量尼古丁激活的脑回路实际上与低剂量激活的脑回路不同。对不同的脑回路有所了解的基础上，我们认为也许可以开发一种药物，让低剂量摄入尼古丁时能共同激活两种脑回路，诱发急性厌恶效应，在未来成为治疗尼古丁成瘾的一种非常有效的方法。“

Lammel和Liu还发现，奖励途径中的尼古丁受体会由于尼古丁剂量过高而变得不敏感，这可能是高剂量尼古丁摄入引起不适的原因。Liu表示：“抑制性输入，以及多巴胺神经元对尼古丁受体的脱敏，都会导致大脑奖励回路中多巴胺信号的减弱，由此减少快乐的感觉，导致厌恶感。”

尼古丁与可卡因和海洛因一样，通过激活身体的奖励网络而导致成瘾。尼古丁与细胞上的受体结合，将神经递质多巴胺释放到大脑中，继而影响从痛觉、情绪到记忆的一切。一般来说，多巴胺网络提供正面反馈，加强了我们寻求快乐活动的愿望。

但是三年前，Lammel和他的同事们发现了另一个多巴胺网络，它通过向大脑的不同区域（不再是奖励网络）释放多巴胺来对不愉快的刺激做出反应。多巴胺的这种性质是在大脑不同区域发挥完全不同作用的时候发现的，例如它在帕金森病中对自主运动功能的影响。

从那时起Lammel的团队研究发现，一些化学物质也会刺激负面的多巴胺网络。Lammel、Liu和Tose仔细研究了高剂量尼古丁产生的厌恶效应对身体的影响，发现它同样激活了该网络。

Lammel表示：“这个回路产生的影响很重要。我们第一次确定了多巴胺系统的这个特殊的亚回路，它会被负面的情绪刺激激活，比如突然的电击。现在，我们又发现一种基于药物的不同刺激会激活同一个系统，这意味着该系统专门被负面刺激激活。”

此前，研究人员只能测量多巴胺在几分钟时间内的含量变化，这掩盖了神经元对多巴胺的短期反应。为了证明尼古丁在激活系统中的作用，Liu和同事将药物注入小鼠体内，并使用最近开发的一种称为dLight的纤维测光技术，测量大脑中多巴胺的逐秒释放情况。

低剂量和高剂量尼古丁对小鼠大脑作用的研究比较 | 参考资料[2]

接着，他们使用化学拮抗剂，使大脑厌恶网络中一种叫做α-7的特定尼古丁受体失活，减少了尼古丁对神经活动的影响。随后的光遗传学实验中，小鼠对尼古丁的厌恶反应消失了。

“在实验动物中我们发现，特定神经回路被抑制的群体，对高剂量尼古丁的偏好更强烈。”Liu表示，“因此，我们能够肯定，该回路是一个非常重要的、与高剂量尼古丁摄入相关的神经编码器。”唯一一种旨在帮助戒除尼古丁依赖的药物——伐尼克兰，可能是通过α-7受体增加厌恶感，减少α-4/β-2受体的脱敏发挥作用的，但其作用机制目前尚不清楚。

Lammel指出，阻断α-7受体的药物可能无法作为烟草或尼古丁成瘾的治疗方法，因为它们会阻断受体的许多必要功能。但是确认这种尼古丁受体，是理解哺乳动物对高剂量尼古丁厌恶反应的关键，将有助于研究人员开发针对性的药物，以调整身体对吸烟时摄入剂量的反应。

“也许未来这将是一种尼古丁成瘾治疗的方法。我们使用基因编辑技术有选择地针对特定脑回路中的这些受体，使它们过度表达或被删除。”Lammel说，“这里提供的是一个关于大脑回路和特定尼古丁受体的描述，对尼古丁厌恶反应的特性至关重要。”

[1] Liu C, Tose A J, Verharen J P H, et al. An inhibitory brainstem input to dopamine neurons encodes nicotine aversion[J]. Neuron, 2022.

[2] https://medicalxpress.com/news/2022-08-secret-nic-sickness-tobacco-addiction.html

编译：矩阵星

编辑：靳小明

排版：尹宁流

编译来源：Christine Liu, UC Berkeley

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