2019年12月30日，吴婷清晰记得那是工作日的最后一天，他们团队收到了来自药监局的一份“新年礼物”：团队研发的二价HPV疫苗，正式获批上市了。

那一天，吴婷在朋友圈写下这样几句话：忽传疫苗已获批，初闻涕泪满衣裳，却看同事愁何在，漫卷文献喜欲狂。

短短几句话，囊括了18年研发路程的种种艰辛。

 

HPV疫苗，不该是奢侈品

在全球，宫颈癌每两分钟就会夺去一名女性的生命。然而，在这个可怕的疾病面前，人类的命运似乎并不平等，90%的死亡发生在中低收入国家。

巨大的不公平背后，HPV疫苗的昂贵和产量不足是重要的原因。

与我们平时接种的卡介苗、乙肝疫苗这类免费疫苗不同，HPV疫苗上市初期价格非常昂贵。进口的九价疫苗，打三针价格5000元左右，而且常常“一”苗难求，多年前许多人不惜飞往香港预约接种。

某种意义上，HPV疫苗成为了一种奢侈品，昂贵且稀缺。

但在吴婷和她所属的厦大团队看来，可以预防宫颈癌的HPV疫苗绝不应该是奢侈品。

如何研发一种更便宜的HPV疫苗，让它能保护更多人呢？2002年，厦大团队开始了HPV疫苗的创新之路。

 

一条少有人走的路

疫苗研发的核心，就是要做出跟病菌很相似的颗粒，让我们的免疫系统记住它的模样，并且产生大量保护性抗体，下一次如果再遇见“真“病菌，抗体就会保护我们不被感染。

HPV疫苗采用的重组蛋白技术，就是选择病毒外壳结构上一种叫“L1“的蛋白质，让这些蛋白质在体外大量表达，然后组装在一起，模拟成病毒的模样，成为类病毒颗粒。我们的免疫系统遇见了这些类病毒颗粒，就能产生大量的保护性抗体。

但问题是，HPV病毒本身无法在体外培养，所以要想大量生产所需要的L1蛋白，研发者们得为表达蛋白寻找一个“宿主细胞”。

在厦大团队的HPV疫苗研发成功之前，全球只有两家企业能生产HPV疫苗，而他们所采用的“宿主细胞”都是真核细胞，比如酵母菌或者昆虫细胞。真核细胞的生产体系，培养条件高且工艺复杂，扩大生产有挑战，意味着它的成本更高。

而厦大团队选择了一条少有人走的路：他们用了大肠杆菌表达系统，这是一种原核细胞，体外培养容易，容易扩大产能，成本也就更低。

如果能用大肠杆菌来表达制造疫苗，生产可负担的HPV疫苗就有了希望。

 

可负担，但是更难

但少有人走的路，往往意味着更难走。

酵母菌这类真核细胞，跟人的细胞相对更接近，而厦大团队选择的大肠杆菌表达系统，是原核细胞，跟人的细胞差别非常大，想在它里面把类病毒颗粒做得逼真，非常难。

其实，多年来国际上的很多研发者都尝试过用大肠杆菌体系做疫苗，但都没有成功。相对于他们，厦大团队有一个优势：早在1998年，他们就开始尝试用大肠杆菌体系研发戊肝疫苗，经过5年的漫长摸索，他们终于摸清楚了大肠杆菌表达体系的“脾气”。

如果一定要总结成功的原因，那或许就是一种永不放弃的坚持和勇气。蛋白的序列和构象的考量、培养条件的摸索、纯化蛋白的方式等等，疫苗研发时，有无数个可能出现问题的关卡。“我们团队的很多老师，真的很执着，某个实验不行了，他们就去寻找原因，再继续做。如果做到前面一步，觉得不行了，就放弃了，那就永远走不到最后一步。”

即使有前期戊肝疫苗的积累，用大肠杆菌体系做HPV疫苗，也不容易。花了将近两年时间，团队才在电镜里，看到了和病毒类似的颗粒。

而且，HPV病毒有很多型别，感染后会导致癌症的有13种高危型，这意味着针对每种型别，研发者们都要探索不同的条件。“我有个同事，他的学生就是做有些型别，做了三年也做不出来，一开会就哭，学生三年都该毕业了，那可不是要哭了吗？哭也没办法，哭也得做。”

从13种型别中，厦大团队优先选择了16型和18型研发二价疫苗。根据中国医学科学院北京肿瘤医院肿瘤流行病学研究室乔友林团队的数据，中国84.5%的宫颈癌都由16、18这两个型别导致，是高危型中的高危，如果研制成功二价疫苗，就能预防大部分的宫颈癌。“两价研发相对快，成本也低，从公共卫生的角度来说是很有意义的。”

研发过程艰辛，后续的临床试验也困难重重。

要准确地测试一个疫苗的保护效力，研发者们要设计极其复杂且严谨的临床试验。首先，要招募足够有代表性的受试者（她们事前不能有HPV感染），进行双盲分组（试验组接种HPV疫苗，对照组接种戊肝疫苗，受试者和研究者都不知道谁分在哪组）。疫苗接种后，还要进行漫长的随访，看看受试者是否会发生HPV病毒感染，以及发生感染后，会不会演变成癌前病变。这就要求团队，除了疫苗临床试验专家之外，既要有妇科和病理专家，又要有流行病学专家，还有负责检测、实施和质量控制的技术人员。“我们当时戏称这是梦之队，虽然过程很难，但大家真的很投缘，都想把这件事做好。”

真到了执行的时候，专家们凑在一起开会，头疼的反而是最琐碎的事：装疫苗的冰箱万一超温会不会及时报警？受试者外出打工不回来随访了怎么办？有些偏远村落，开车开一天，也只能访到两个受试者怎么办？

在与繁杂的困难日复一日的对抗中，厦大团队迎来了临床试验的最终考验，疫苗到底有没有效果，要用数据说话。在7000多位的受试者中，疫苗的保护效力达到了100%。

 

让可负担的疫苗，走向更多人

故事回到开头那一幕，2019年12月30日，经过漫长的18年，厦大团队研发的HPV疫苗正式获批上市。

但故事还没有结束。

早在2014年，厦大团队与合作伙伴一起就开始和世界卫生组织沟通，寻求疫苗生产、质量控制、临床试验方面的建议。他们也邀请了国际上的疫苗专家，来到工厂驻场，帮助建立符合国际标准的生产和质量管理体系。

这样提前准备的好处，在疫苗正式获批后也很快显现了。2020年1月，厦大团队向世界卫生组织提交了PQ（ Prequalification）认证的申请，在同年的10月就通过了预认证。这意味着，他们生产的HPV疫苗，可以通过联合国大宗公立采购，供应给全世界的低收入国家。“这就预示着我们苗可以帮助全世界一些比较贫困的地区的妇女，我们很高兴，感觉到很有意义。”

目前，国产的HPV疫苗已经供应了10个海外国家，它，正在帮助全球消除宫颈癌。

敢于挑战少有人走的路，敢于付出数十年的时间，让挽救生命的疫苗公平保护每一个人，这才是了不起的创新。