每当我们说“拉肚子”，心态通常轻松，感觉不过是一件麻烦的小事。但在许多地方，腹泻从来不是小事，它至今仍是五岁以下儿童死亡的重要原因之一，而在引发腹泻的各种病原体里，志贺氏菌排在第二位。感染的孩子可能会经历剧烈腹痛、频繁腹泻甚至脓血便，还有可能导致生长迟缓和认知受损，对长期发育留下隐患。更麻烦的是，治疗重症的抗生素，这道最后防线如今也在动摇——志贺氏菌的耐药性越来越强，2024年已被世界卫生组织列入高优先级耐药病原体清单。

因此，研发一款痢疾疫苗至关重要。

实际上，早在1898年，科学家就已经发现并命名了志贺氏菌。疫苗研发几乎立刻跟上。但一百多年过去，直到今天，全球仍没有一支被广泛使用的痢疾疫苗。

失败，是这条路上的常态

上世纪90年代初，杜琳进入一家生物制品研究所，被分配到痢疾研究组。那时候国内痢疾的发病率还稳居法定传染病前三位，很多人都可能曾经有过患病的记忆。

当时，研究团队走的是减毒口服活疫苗路线：取活菌、减弱毒力、让人口服，模拟自然感染路径，激发肠道黏膜免疫应答。这支苗后来确实获批上市，却没能站稳脚跟。

问题出在服用环节。活菌怕胃酸，必须预先服用碳酸氢钠中和，但孩子喝碳酸氢钠经常会反胃呕吐。后来改做肠溶衣胶囊，可小孩太小，最小号的胶囊也咽不下去。

国际上的同行同样举步维艰。减毒程度轻了可能会引起腹泻；如果程度过重，保护力就会消失；不同地区的人群，肠道微生物环境不同，对同一株减毒菌的安全性和免疫效果也可能表现出明显的差异。

为了搞清楚安全与保护力之间的这个平衡，几代研究者花费了几十年，依然找不到落脚点。

一个“正确的”方向，却卡在产量上

思路需要换。既然活菌疫苗总是卡在安全性和保护力之间，人们不再把整株细菌直接做成疫苗，而是只取它表面最关键、最值得让免疫系统记住的一小段糖，再把这段糖接到蛋白上，这样一来，身体就更容易认出它、记住它。这就是“结合疫苗”的路线，在肺炎等其他细菌疫苗上早已验证可行。

国外有研究团队采用了这种方式做成了痢疾疫苗，在后续的临床试验中，这类疫苗对特定血清型痢疾的保护效力达到74%。可惜，进展止步于此——因为工艺限制，每批只能生产毫克级别的原料，意味着不足万剂的产能，产量跟不上，无法变成真正的产品。

杜琳和他的团队决定就盯着这个产量问题，继续做下去。

传统的生产路线，需要先提取菌体表面的整个脂多糖，这是个庞大的复合分子；再通过化学水解的方式，切下能高效激活免疫反应的目标多糖，就好比先挖到一整块矿石，再破碎、溶解、慢慢分离出其中想要的成分，工序繁复、步步损耗，产量就怎么也上不去。

他们想到的突破口，是直接从培养的菌体上提取目标多糖。他们摸清楚了目标多糖自身的理化性质，重新设计了一套分离纯化工艺，绕开传统中间步骤，将目标多糖直接分离出来，并于2010年申请了发明专利。

产量从此打开了口子：单批生产可以达到百克量级，足够供给百万剂次。

按照以前的产量，连千人规模临床所需的原料都很难凑齐，再好的想法也只能停留在实验室里；现在，原料终于能够稳定、成规模地供应，后续疫苗的临床验证、注册申报和生产放大，第一次真正有了往前推进的基础。

从工艺突破到实现接种，还有很长的路

工艺突破之后，是漫长的临床验证。国内曾招募超过3万人完成了安全性研究，免疫原性数据也令人满意。但疫苗有效性的验证需要足够的病例数据支撑，偏偏研究期间赶上疫情管控，孩子们长时间居家，腹泻病例极其稀少，有效性数据几乎无从收集。团队随后在痢疾高发地区另起炉灶，开展了新一轮临床三期试验，受试者覆盖6个月至5岁幼儿，恰好是疾病负担最重的年龄段。

疫苗后续获批的路，他们也想清楚了：先完成注册审批，再争取通过世界卫生组织预认证，进入全球采购渠道，让更多中低收入国家和地区也能因此受益。

“发达国家基本上不做痢疾，因为发达国家其实痢疾发病率没那么高。”杜琳说。痢疾的疾病负担，更多集中在卫生基础相对薄弱的地区，那些最需要疫苗的人往往也是最没有支付能力的人。研发困难重重，利润又不高，然而杜琳仍旧认为这是一件必须要做的事情，“这个东西不是以经济利益为考虑的，它主要是对公共卫生事业的一个作用。”

一把钥匙，打开的不止是一扇门

杜琳反复强调，这支疫苗的成功代表的不只是痢疾。志贺氏菌结合疫苗的路线走通，同样的技术也应用到了伤寒、副伤寒、霍乱等一系列肠道病原体。。一个体系里的突破，往往能打开一扇更大的门。

了不起的创新，未必是石破天惊的灵光一现。把一个卡了一百多年的想法，做得稳定、可量产，能真正送到需要的人手里，这才是了不起的创新。