8月19日，国际制药巨头默克（Merck）宣布，他们和莫德纳（Moderna）合作研发的mRNA癌症疫苗intismeran，在一项黑色素瘤三期临床试验中取得了成功。

当日，默克公司的股票上涨了12%，而莫德纳公司的股票则暴涨170%。

之前，莫德纳曾以开发新冠mRNA疫苗闻名。

这让做空莫德纳的投资者一天账面损失约55亿美元，而高比例的空头回补可能又进一步推高了股价。

两家公司这几年的股票走势 ｜ LSEG workspace

这里说的癌症疫苗和我们平时理解的疫苗概念有点区别，不是说打了就能预防癌症，而是一种治疗手段，让免疫系统学会辨认那些只出现在癌细胞上的新抗原，从而提高人体对癌细胞的杀伤效果。

目前，mRNA疫苗在黑色素瘤三期临床试验 INTerpath-001中达到了两个关键终点：无复发生存期和无远处转移生存期。

新冠疫情过去后，mRNA疫苗的热度逐渐退去，这个曾经频频占据头条的词也慢慢淡出了公众视野，莫德纳则始终没能摆脱“新冠疫苗公司”的标签。

这次黑色素瘤的重大突破，意味着mRNA疫苗终于在呼吸道传染病之外证明了自己的价值，又支棱了起来。

黑色素瘤，是制造色素的黑色素细胞发生癌变后形成的肿瘤。

它是皮肤癌的一类，虽然在皮肤癌里不算最常见，却是最危险的。因为它会逐渐往皮肤下面钻，一旦碰到淋巴管和血管，就可能顺着这些通道跑到淋巴结、肺、肝，甚至大脑。

黑色素瘤会往皮下钻｜Terese Winslow LLC

于是，黑色素瘤的预后会随着扩散陡然变差。美国国家癌症研究所近年的统计显示，肿瘤还局限在原发部位时，五年相对生存率接近100%；扩散到周围组织或区域淋巴结后，降到76%；一旦出现远处转移，就只剩34%了。

病人皮肤上的黑色素瘤 ｜ Wikimedia commons

世界卫生组织下属的国际癌症研究机构估计，2024年全球约有33.8万例新发皮肤黑色素瘤，约5.84万人死亡；中国约有8700例新发、5800例死亡。虽然中国的发病率远低于欧美，但亚洲人中肢端型黑色素瘤的占比更高。它长在脚底、手掌和指甲这些容易被忽视的位置，因此发现后的恶性程度更高，导致黑色素瘤在国内的死亡率更高。

早期黑色素瘤主要靠手术治疗，但手术切掉肿瘤，并不等于治疗已经结束。对一部分黑色素瘤患者来说，影像学检查已经看不到肿瘤，手术也被判定为切除彻底，但身体里仍可能藏着少量、暂时无法被检查发现的癌细胞，什么时候重新长出来，谁也说不好。以本次疫苗试验里的高危患者来说，单靠手术的患者四年无复发生存率为58.3%。换句话说，约42%的患者在四年内复发或死亡。

帕博利珠单抗（Keytruda）是高危黑色素瘤术后常用的辅助治疗药物，一种PD-1抗体，目的就是降低复发风险。它会松开免疫系统的“刹车”，让原本受到压制的T细胞重新活跃起来，在全身搜寻并攻击手术后可能残留的癌细胞。使用了帕博利珠单抗后，患者四年无复发生存率提高到71.3%，但仍有约29%的患者出现复发或死亡。

我们需要让黑色素瘤复发率更低的联合治疗方案。mRNA疫苗就是那个方案。

中学生物内容。mRNA的全称是messenger RNA，也就是信使RNA。在细胞中，细胞核储存了大部分的遗传物质，为了保证遗传物质稳定不变，平时发挥作用的时候，细胞核中的遗传物质不会亲自下场，它会把某一段遗传信息抄下来，送到细胞质中的核糖体，告诉细胞接下来该生产什么蛋白质。

mRNA就是那个办事小弟，任务完成后，它很快就会被分解，不会一直留在体内，更不会跑回细胞核改写人的DNA。

mRNA就是下面那条单链RNA ｜ wikipedia commons

mRNA疫苗借用的正是这套机制。研究人员不必直接制造复杂的蛋白质，只需要在实验室里设计并且合成一段mRNA，用脂质纳米颗粒给它套上一层保护壳，送进细胞。细胞照着mRNA短暂生产抗原，放到细胞表面呈递给免疫系统，这个目标就上了免疫系统的黑名单，会被全身追杀。

mRNA疫苗进入细胞以及发挥效果的过程示意图 ｜ wikipedia commons

但是mRNA的缺点也同样明显。

首先，mRNA非常脆弱。环境里到处都是能够分解RNA的酶，别说进入细胞发挥作用，光是储存、运输和在体内保持完整，就已经是一道难题。即使成功进入细胞，还要设法从细胞内的小囊泡中逃出来，才能真正开始生产蛋白质。

其次，免疫刺激的强度不好把控。反应太弱，免疫系统记不住目标；反应太强，人体的先天免疫系统又可能把mRNA当成威胁，提前将它清除，不仅引起发热、疲劳等炎症反应，也会让它来不及生产足够的抗原。

科研人员们一直在努力攻克这些缺点，mRNA技术已经积累了几十年：核苷修饰降低了不必要的免疫反应，脂质纳米颗粒提高了mRNA进入细胞的效率；随后，新冠疫情又在极短时间里验证了mRNA平台大规模生产、质量控制和监管审批的可行性。

多年的努力，使得mRNA疫苗逐渐成熟，但制造针对癌细胞的mRNA疫苗，难度又上了一个台阶。

比起针对病毒的疫苗来说，制造针对癌细胞的mRNA疫苗要困难得多。

新冠病毒对人体来说是外来者，身上有病毒抗原，癌细胞却是人体自己的细胞变来的，大部分结构与正常细胞相同。

因此，如果选择正常细胞也有的抗原，免疫系统可能不理它，也可能误伤正常组织。每个人的肿瘤突变又不一样，同一个人的不同癌细胞之间甚至也会有差异，每个人使用的疫苗都会有相当大的差异，这被称为个体化疫苗。

如此一来，原本可以按照同一个配方批量生产的疫苗，就变成了一种现做现用的定制药物。每名患者都要重新经历取样、测序、计算、设计、生产和质检，每个人就是一个单独的生产批次。任何一个环节慢下来，患者等待治疗的时间和成本都会增加。

好在过去十几年里，测序变得更快、更便宜，算法也开始能够从成百上千个突变中筛选出最值得攻击的目标。新冠疫情期间的大规模投入，又让mRNA的制造技术极大成熟。

2016年，默克与莫德纳正式开始合作研发个体化癌症疫苗。十年之后，这套复杂的技术终于走到了在上千名患者参加的随机三期试验中取得阳性结果这一步。

在帕博利珠单抗解除了免疫系统的抑制，让免疫系统活跃起来之后，mRNA疫苗则担任起了领航员的工作，它会告诉免疫系统癌细胞的特征，让免疫系统能更有效地找到身体里隐藏的癌细胞。

为了制造个体化的mRNA疫苗，研究人员会先取得患者的肿瘤样本和正常血液，比较两者的DNA，得知肿瘤细胞中有哪些独有的特征。随后，算法从大量候选目标中挑出最多34个最可能被免疫系统识别的新抗原，把它们的信息写进同一条mRNA，为这名患者单独生产疫苗。

疫苗注射后，细胞会按照mRNA中的信息短暂生产相应的抗原片段，再把它们展示给免疫系统。被训练出来的T细胞随后在全身巡逻，寻找仍然带有这些特征的癌细胞。

mRNA疫苗制造流程图 ｜ Moderna

这种思路此前已经在较小规模的临床试验中显示出潜力。在一项纳入157名患者的二期试验中，治疗18个月后，联合治疗组约有79%的患者仍未复发，单用帕博利珠单抗组则约为62%，五年随访证明联合治疗让复发或死亡风险降低49%，让远处转移或死亡风险降低59%。在这次纳入1137名患者的三期试验中，联合治疗又在无复发生存期和无远处转移生存期两个指标上取得了具有统计学意义、也具有临床意义的改善。

KEYNOTE-942二期试验中，联合使用mRNA-4157与帕博利珠单抗的患者，18个月无复发生存率为78.6%，单用帕博利珠单抗组为62.2% ｜ Moderna

不过，三期试验具体改善了多少，两家公司称会在最近的医学会议上发表；患者能否因此活得更久，也仍在继续随访。

能否将这套技术应用在其他的癌症上呢？

目前，默克和莫德纳已经围绕这项技术开展了九项二期和三期试验，范围扩展到非小细胞肺癌、膀胱癌和肾癌。其中肺癌进展最快，已经有已经有多项三期试验，有的针对手术切除后的患者，有的针对术前接受免疫治疗和化疗后，体内仍然残留癌细胞的患者。

其他公司的研究也在向更多癌症推进。2026年，BioNTech团队公布了一项只有14名三阴性乳腺癌患者参加的一期试验。所有患者在完成手术和常规治疗后接种个体化mRNA疫苗，几乎所有人都产生了针对多种新抗原的T细胞反应，其中一些反应持续了数年；11名患者在各自的观察期内没有发现复发，最长随访达到六年，它证明了疫苗能够训练出长期存在的T细胞。

不过，在不同种类的癌症上，mRNA的疫苗效果差距也很大，BioNTech与罗氏旗下Genetech合作研发的个体化mRNA疫苗autogene cevumeran，已经在手术后的胰腺癌患者中完成了一项早期试验。16名接种疫苗的患者中，只有8人产生了强烈T细胞反应。

胰腺癌受试者的相应和非响应组之间也有着很大的差距 ｜ Nature

在不同种类的的癌细胞之间，突变频率、细胞周围的微环境以及癌细胞的群体状况各不相同，这导致突变靶点不一定有效，有可能只消灭了一部分癌细胞，剩下的另一部分就会卷土重来。

黑色素瘤通常突变较多，也比较容易引起免疫反应；胰腺癌的突变相对较少，肿瘤周围还有致密的组织和强烈的免疫抑制，T细胞即使认识目标，也未必打得进去；肺癌和乳腺癌内部又各自分成许多亚型，这导致治疗的时机和联合用药的种类也不相同，需要更多的研究和探索。

因此，大部分实验把疫苗放在手术之后使用，此时看得见的肿瘤已经被切除，剩余癌细胞数量少，患者也有时间等待测序和生产。目前来看，疫苗更适合的工作，还是追捕少量隐藏的残余癌细胞，从而减少复发率，提升病人的生存率。

接下来要看的，是完整数据里的绝对复发率差异，是哪些患者获益更多，是副作用和治疗成本是否能够接受，也是总生存期有没有出现真正的改善。等这些数据被公开以后，我们才能回答那个最实际的问题：这是一项看起来漂亮的技术，还是一种能否让癌症少一次复发、少一次转移，能让患者高质量地活下去的突破。

参考文献

[1]https://www.merck.com/news/merck-and-moderna-announce-phase-3-interpath-001-trial-of-intismeran-autogene-plus-keytruda-met-endpoints-of-recurrence-free-survival-rfs-and-distant-metastasis-free-survival-dmfs-in-patient/

[2]https://www.reuters.com/legal/litigation/merck-moderna-say-melanoma-skin-cancer-vaccine-meets-goals-large-trial-2026-08-19/

[3]https://www.merck.com/news/moderna-and-merck-present-5-year-data-for-intismeran-autogene-in-combination-with-keytruda-pembrolizumab-in-patients-with-high-risk-stage-iii-iv-melanoma-following-complete-resection-at-the-20/

[4]https://www.biontech.com/int/en/home/mediaroom/news/press-releases/2024/04/three-year-phase-1-follow-data-mrna-based-individualized.html

作者：李小雅

编辑：翻翻

封面图来源：Ziad M. El-Zaatari/Science Photo Library